Item 112 - Dermatose bulleuse touchant la peau et/ou les muqueuses externes.

Rappels anatomiques

• Cohésion cutanée assurée par 2 systèmes d'adhérence :
• desmosomes : adhérence interkératinocytaire et donnent à l'épiderme sa cohésion
• jonction dermo-épidermique (IDE) : morphologiquement complexe avec hémidesmosomes / filaments d'ancrage / lame dense /fibrilles d'ancrage permettant l'adhérence

Généralités

• Définition
• DBAI: ensemble des dermatoses auto-immunes (DBAI) caractérisées par des bulles
• Groupe hétérogène: nombreuses pathologies différentes / pronostic variable
• DBAI sous-épidermiques
• perte de l’adhésion dermo-épidermique → bulles sous-épidermiques (tendues) / pas de signe de Nikolsky
• par altération de la jonction dermo-épidermique par des auto-Ac (Ac anti membrane basale)
• Comprend: pemphigoïde bulleuse +++ / autres pemphigoïdes
• DBAI intra-épidermiques
• perte de cohésion des kératinocytes → bulles intra-épidermiques (flasques)
• par altération des desmosomes par des auto-Ac (Ac anti substance intercellulaire)
• Comprend: pemphigus +++

Diagnostic positif

• Examen clinique
• Interrogatoire
• Terrain: atcd auto-immuns perso/familiaux
• Prises: médicamenteuse (IEC / D-pénicillamine / thiazidiques)
• Anmanèse: âge de début / facteur déclenchant / grossesse
• Signes fonctionnels: prurit / douleur
• Infection respiratoire ou herpétique récente
• Examen physique
• Bulles :
• collection liquidienne >5mm,
• tendues, sous épidermique, contenu clair ou hématique 
• flasques, intra épidermique, flasque, fragile
• Signe de Nikolsky: décollement cutané à la pression (intra-épidermique) 
• Topographie / étendue (!! ex. corps entier dénudé) / peau péri-bulleuse
• Retentissement: deshydratation / sepsis / état général
• A RETENIR : Caractéristiques de l'éruption : siège, nombre, taille/ tendu ou flasque/ signe de nickolsky/ apparition en peau saine  ou pas/ atteinte de la muqueuse ou pas/ mode cicatrisation/ retentissement général
• Y penser devant :
• érosions cutanées post bulleuse (arrondie, collerette épithéliale, croute)
• érosions muqueuses ++
• vaste décollement, aspect en linge mouillé" de la peau
• Diagnostic différentiel d'une bulle
• vésicules, taille <5mm généralement 1-2mm mais certaines DBAI peuvent présenter des vésicules (ex: DH / PBulleuse )
• pustule (contenu purulent)
• herpes/zona/eczema (vésicules confluentes)
• vasculite nécrotico bulleuse
• ne pas confondre érosion post bulleuse/chancre

Diagnostic différentiel maladie bulleuse non auto-immune

• Toxidermie bulleuse (SJJ ou Lyell )
• début brutal
• évolution rapide
• atteinte muqueuse ++, signes généraux
• 25% de décès imposent une prise en charge en réanimation
• prise médicaments inducteurs avec délai compatible => oriente le diagnostic
• allopurinol / sulfamide / névirapine / carbamazepine / phénytoine / phénobarbital / oxicam = >50% des Lyell
• Apparté : différence SJ/Lyell = se fait en fonction du pourcentage de DECOLLEMENT cutané (si <15/20% SJ, si > Lyell)
• Dermatose bulleuse par agent externe
• cause physique (coup de soleil, photophytodermatose "dermite des prés", brulures thermiques)
• cause chimique (caustique, piqûres) anamnèse++
• érythème polymorphe bulleux
• lésions en cocardes ou cibles (3 cercles concentriques minimum)
• disposition acrale (genoux, coudes, mains, visage)
• guérison spontané en  2/3 semaines
• survient 10 à 15j après une infection virale (récurrence herpétique +++ avec excrétion asympto possible)
• porphyrie cutanée tardive
• bulles régions découvertes (photosensibles+++), évolution cicatricielle
• fragilité cutanée
• hyperpigmentation, hyperpilosité temporo-malaire
• taux élevé d'uroporphyrine dans les urines
• Epidermolyse bulleuse héréditaire (enfant uniquement)
• groupes de pathologies liée à des mutation de gênes codant pour JDE
• manifestation néonatale
• fragilité cutanée++ zone de friction ou de trauma
• contexte, amansèse et biologie moléculaire font le diag
• épidermolyse bulleuse staphylococcique (nourrisson++)
• due à une toxine sécrété par staphylocoque doré ( exfoliatine A et B)
• infection à distance des lésions cutanées (fièvre, début brutal, impétigo...)
• Décollement cutané : superficiel / Nikolsky / début dans les plis
• Evolution : favorable généralement

• Examens complémentaires
• Biopsie cutanée: ex. histo et IFD +++   
• histo sur la bulle ou érosion: précise le type de dermatose bulleuse et donne des arguments pour le type de DBAI.
• 2ème prélèvement à effectuer en zone péri bulleuse (jonction bulle/peau saine) pour IFD
• IFD : dépots d'IgA,IgG, C3 in vivo
• le long de la JDE si DBAI sous épidermique (pemphigoïde) "aspect linéaire" => Ac anti MB (ou Ac anti JDE)
• au pourtour des kératinocyte si DBAI intraépidermique (pemphigus) "aspect maille de filet" => Ac anti SIC
• sommet des papilles dermique dans dermatite herpétiforme "aspect granuleux"
• Examens associés
• Bilan immuno sanguin : IFI standard recherche Ac (titre/classe IgA ou IgG)
• Ac anti-membrane basale (aussi appelé Ac anti jonction dermo-épidermique)
• Ac anti-substance intercellulaire
• NFS avec formule leucocytaire : recherche une hyperéosinophilie (pemphigoïde bulleuse)
• Examens non standards
• IFI sur peau normale clivée
• Localise les Ac anti MB par rapport au clivage induit par NaCL
• Dépots immuns sur le toit de la bulle dans pemphygoïde bulleuse/cicat
• Dépots immuns sur le plancher de la bulle dans pemphygoïde cicat/Epidermolyse bulleuse acquise
• Immunotransfert (western-blot)
• réaction du serum contre protéines de peau normale
• caractérise les protéines reconnus par les Ac en fonction du poids moléculaire
• ELISA spécifiques
• BPAG1-NC16a, BPAG2 si pemphigoïde bulleuse
• collagène VII epidermolyse bulleuse acquise
• Immunomicroscopie électronique directe sur biopsie peau 
• Localsie précisément les dépots immuns
• utile pour diag pemphigoïde cicat/epidermolyse bulleuse acquise

DBAI sous épidermique

Liés à la production d'auto-Ac contre les protéines de la JDE

Pemphigoïde bulleuse

• La plus fréquente des DBAI
• Terrain :
• sujet âgé +++ (moyenne d'âge 80 ans)
• Clinique :
• prurit généralisé, intense++, placards eczématiformes/urticariens
• bulles tendues, grandes tailles, base érythème/eczema/urticaire
• lésion localisés faces de flexion et racine des membres, intérieur cuisse, abdomen
• PAS DE NIKOLSKY
• Atteinte muqueuse rare 
• peau péri bulleuse : pathologique ++
• Diagnostic
• NFS : hyperéosinophilie fréquente
• Histo standard :
• bulles sous épidermiques
• contient éosinophiles
• Pas d'acantholyse ni nécrose kératinocytaires
• infiltrat inflammatoire dermiques, riches en éosinophiles
• IFD
• dépot linéaire IgG et/ou C3 à la JDE
• IFI standard : Ac anti MB (IgG) 80% des sérum  (titres non corrélé à l'évolution/activité maladie contrairement au Pemphigus)
• IFI peau clivée : Ac au toit du clivage (versant épidermique)
• Traitement
• Mesures générales de toutes maladies bulleuses : 
• Bains antiseptiques quotidiens
• hydratation, rééquilibration hydro électrique (éviter voie IV, risque infectieux)
• Nutrition hypercalorique (compensation perte)
• Corticothérapie locale ou générale
• prednisone 0,5 à 0,75mg/kg/j puis décroissance adaptée sur plusieurs mois
• ou propionate de clobetasol (creme dermoval) efficacité similiaire, meilleur tolérance (diminution effets iatrogènes)
• Dure entre 6 et 12 mois
• déposition même sur les zones indemnes de bulles
• Immunosupresseur (MTX, Azathioprine, mycophénolate mofétil) si résistance CTC (ou rechute après arrêt)
• Surveillance
• nombre quotidien de bulles
• cicatrisation des lésions érosives
• disparition lésions eczématiformes/urticariennes/prurit
• tolérance du traitement des CTC (cause de mortalité +++)
• Mortalité : importante (30/40% à 1 an)

Pemphigoïde gravidique 

• Caractéristiques:
• Forme rare
• Terrain
• grossesse T2 ou T3) / post partum 
• Localisation :
• région périombilical
• Diagnostic :
• Histo et IFD identique à PB
• Complications :
• récidive si grossesse ultérieure / prématurité / MFIU
• Traitement
• CTC

Pemphigoïde cicatricielle

• Localisation :
• muqueuse :
• buccale (bulles muquese, gencive, palais, face interne joue)
• oculaire (conjonctivite synéchiante, risque cécité)
• génitale : vulvite, balanite
• ORL, anale, oesophage cibles possibles
• Atteinte cutané inconstante (25%), tête, cou ++
• Terrain
• Sujets plus jeunes que PB (65 ans)
• Diagnostic :
• Ac anti MB en IFI standard /toit ou plancher de bulle en IFI clivée
• IFD identique à PB
• Immunotransfert : Ac anti BPAG2 (180kDa) identique à PB
• Immunomicroscopie électronique directe souvent nécessaire : dépots immuns de la lamina densa, déborde dans la lamina lucida

• Traitement
• Dapsone (disulone) 50 à 100 mg par jour
• Si atteinte oculaire unique : cyclophosphamide (endoxan)±CTC

Epidermolyse bulleuse acquise

• Maladie exceptionnel de l'adulte jeune
• bulle mécanique flasque, zone frottements, extrémités
• laisse des cicatrices/kystes milium
• Histo : clivage sous épidermique  (=PB)
• IFD : dépots IgG/C3 (=PB)
• Examens complémentaires non standards ++ (pas à connaitre)
• Association maladie crohn 25%

Dermatose à IgA linéaire

• groupe hétérogène de DBAI, ont en commun dépot linéaire IgA isolés ou prédominant sur JDE
• bulles de grande taille
• moitié inférieure du tronc, fesse, périnée, cuisses
• Peut être induite par médicaments chez adulte (Vancomycine, AINS)
• Traitement
• Arrêt médicament inducteur
• Disulone
• Evolution variable, favorale en quelques mois ou chronique par poussées

Dermatite herpétiforme

• Rattachée au DBAI sous épidermique mais non liée à des Ac de la JDE
• Hypersensibilité à la gliadine (gluten)
• Très rare
• Terrain
• adolescence, adulte jeune
• Clinique
• Prurit diffus, longtemps isolé
• Bulles et/ou vésicules disposition symétrique
• épaules
• fesses
• face extension coudes
• derrière genoux
• regroupement en bouquet (comme l'herpes), en anneaux ou médaillon
• évolue par poussée (prise excessive de gluten)
• Maladie coeliaque associée ++ (peut être asympto)
• Risque lymphome du grêle (rare)
• Diagnostic
• Histologie 
• clivage sous épidermique
• microabcès du derme papillaire à PNN
• IFD :
• dépot granuleux IgA en motte
• au sommet des papilles dermiques
• sous la JDE
• EOGD avec biopsies multiples du deuxième duodénum
• Systématique
• apprécie intensité de l'entéropathie au gluten
• Recherche IgA anti endomysium et anti translutaminase
• titre corrélé à l'intensité
• recherche Ac anti gliadine/anti réticuline sans intérêt
• Traitement
• Disulone 1 à 2mg/kg/j (intro progressive)
• effet +++ sur prurit
• absence effet sur entéropathie au gluten
• Régime sans gluten si atrophie villositaire 
• permet réduction poso disulone mais rarement sevrage complet

 DBAI intraépidermiques : Pemphigus

• Maladies auto immunes rares 
• Physiopath :
• Ac dirigés contre des protéines du desmosome 
• acantholyse / clivage intraépidermique
• Peuvent être déclenchées par une prise médicamenteuse contenant du thiol
• D pénicillamine, captopril, thiopronine, pyrithioxine
• ou autres molécules piroxicam, b bloquant, phénylbutazone, rifampicine !! arret n'arrete pas les symptomes immédiatement
• Association significative à d'autre MAI (lupus, myasthénie, GJ, PR, basedow, glomérulonéphrite)
• 3 types de pemphigus
• Pemphigus vulgaire
• Début insidieux
• lésions muqueuses++ érosives
• buccales : érosions, dysphagie, amaigrissement
• génitales, moins fréquentes
• oesophagiennes, intravaginales, anales et oculaires
• peau péri bulleuse : saine++
• Atteintes cutanée secondaires, apparait plusieurs mois après érosions muqueuses
• bulles flasques à contenu clair siègeant en peau saine
• fragiles, érosion post bulleuse avec collerette épidermique
• plis de flexion et cuir chevelu++
• Nikolsky possible
• Pemphigus superficiels
• Regroupe pemphigus séborrhéique (forme localisée) 
• bulles fugaces, inconstantes
• lésions squamo-crouteuses, parfois pruriginiesuse
• distribution : zones séborrhéiques (thorax, visage, cuir chevelu, interscapulaire)
• et pemphigus foliacé (forme disséminée)PAS d'atteinte muqueuse
• érythrodermie squameuse si forme sévère
•  Pemphigus paranéoplasique
• Forme exceptionnelle associée à des hémopathies lymphoïdes
• Diagnostic
• Histologie
• bulle intraépidermique
• suprabasale si pemphigus vulgaire
• sous cornée dans la couche granuleuse si pemphigus superficiel
• Acantholyse (kératinocytes détachés)
• IFD 
• Dépots d'IgG et C3
• au pourtour des kératinocytes 
• aspect en résille ou "maille de filet"
• IFI standard
• Ac circulant anti SIC (IgG), titre corrélé à l'activité maladie
• Immunotransfert/ELISA
• détermines les ag reconnues par les Ac circulant
• desmogléines 3±desmogléines 1 si pemphigus vulgaire
• desmogléine 1 si pemphigus superficiel
• Pronostic et traitement
• Mortalité actuelle autour de 10% (complications iatrogènes++ plutot que infections)
• Traitement d'attaque par CTC forte dose 
• 1 à 1,5 mg/kg/j
• Puis diminution progressive de la posologie
• Dure en général plusieurs années
• Immunosupresseurs (azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine) si résistance aux CTC
• Disulones et dermo corticoïdes si pemphigus superficiels peu étendus