Item 167 - Hépatites virales.

Caractéristiques virologiques

Histoire naturelle de l'infection

• VHA
• virus à ARN non cytopathogène / lésions hépatiques dues réaction immune de l'hôte contre hépatocytes infectés
• guérison dans 100% des cas / risque hépatite fulminante 5 cas sur 1000 / rechutes rares mais possibles
• pas de chronicité 
• VHB
• virus à ADN !! / peu cytopathogène
• 4 types de réponses immunes :
• Forte : élimination virus + hépatocytes infectés → hépatite aiguë / suraiguë (hépatite fulminante 1% des cas)
• Faible et adaptée : asymptomatique → guérison
• Faible et inadaptée : tolérance partielle du virus → réplication persistante → hépatite chronique
• Nulle : portage chronique asymptomatique du virus / réplication virale  
• Guérison :
• Infection âge adulte : 90-95% des cas
• Infection péri-natale ou infantile : 5% des cas
• Chronicisation = persistance Ag HBs (+) > 6 mois
• Adulte : 5-10% des cas / Enfant : 90-95% des cas 
• Risque = CHC (!! même en absence de cirrhose) car VHB = oncogène
• 3 phases :
• Immunotolérance : ADN viral circulant élevé et Ag HBe (+) / pas d'atteinte hépatique / contagiosité +++ / pas de traitement / concernent patients infectés par voie materno-fœtale ou dans l'enfance
• Rupture immunotolérance : ADN viral modérément élevé / séroconversion HBe = disparition Ag HBe, apparition Ac anti HBe OU mutant sur Ag HBe / atteinte hépatique avec transaminases +/- élevées, fibrose modérée à sévère / évolution vers cirrhose / traitement +++ 
• Portage inactif : ADN viral nul ou faible / Ag HBe (-), Ac anti HBe (+) / TA normales / taux négativation Ag HBs 1-3% par an ; tant que Ag HBs pas (-) risque réactivation (++ si immunodépression → à toujours contrôler !!)
• VHB "sauvage" ou "mutant" : 
• VHB "sauvage" : Ag HBe de la capside / fin de la réplication virale : séroconversion HBe = disparistion de l'Ag et apparition Ac anti HBe
• VHB "mutant" : mutation au niveau région pré-C ou C du génome / perte de l'Ag HBe de la capside / absence de l'Ag HBe ne signifie PAS la fin de la réplication virale !! / maladie toujours active
• Conclusion : absence Ag HBe = soit séroconversion si Ac anti-HBe (+) = maladie inactive ou VHB mutant pré-C = maladie active
• VHC
• virus à ARN cytopathogène ++
• guérison spontanée  : 15-30% des cas
• chronisisation :
• 70-85% des cas
• fibrose → cirrhose → CHC (+++ si VIH+, OH, âge, surpoids, facteurs génétiques)
• VHD
• virus défectif à ARN / utilise capside VHB pour se répliquer / co-infection VHB (en même temps) ou sur-infection (après infection par VHB)
• guérison spontanée possible si co-infection / chronicité ++ si sur-infection
• majore le risque d'hépatite fulminante (x10-20), de cirrhose et/ou de CHC
• VHE
• Non immunodéprimés : guérison spontanée
• Immunodéprimés : chronicité / évolution rapide et grave
• !! Femmes enceintes : risque d'hépatite aiguë sévère

Interprétation des sérologies

• VHA
• Hépatite A aiguë = Ac IgM anti-VHA (+)
• Guérison = Ac IgG anti-VHA (+)
• VHB
• HBs = marqueur de la présence du virus
• Ac anti-HBs = marqueur de la guérison (ou vaccination)
• La persistance des Ag HBs > 6 mois définit le passage à la chronicité (à savoir)
• HBc = marqueur du contact avec le virus
• Ag anti-HBc non détectables dans sérum
• Ac anti-HBc: si IgM = contact récent (ou réactivation) / si IgG = ancien
• HBe = marqueur de la réplication virale
• Si hépatite chronique: Ag-HBe positif = hépatite active
• !! mutant préC = Σ Ag HBe impossible d’où profil: Ag HBe (-) / PCR (+)
• ADN viral = marqueur de l’activité virale
• Profil = similaire à Ag anti-HBe (sauf mutant) mais données quantitatives
• → Donc en pratique :

  		HBs		Ac anti-HBc (IgM/IgG)	Ag HBe	ADN viral
  		Ag	Ac
  Hépatite aiguë	active	+	-	+ (IgM)	(+) inutile	+
  	guérie	-	+	+ (IgG)	(-) inutile	-
  Hépatite chronique	portage	+	-	+ (IgG)	-	-
  	active	+	-	+ (IgG)	+	+
  Vaccination		-	+	-	-	-

• VHC
• Ac anti-VHC = marqueurs d’un contact avec VHC
• IgM(+)/IgG(-): hépatite C aiguë ; IgM(-)/IgG(+): ancienne (chronique ou non)
• Se = 100% chez immunocompétent mais pas chez ID: risque de FN (VIH ++)
• ARN viral par PCR
• = marqueur de la réplication (+ quantification)
• Génotypage: (indispensable avant tout traitement: à savoir)
• VHD
• Réalisé seulement chez porteurs VHB (= Ag HBs + / IgM anti-HBc -)
• Sur-infection VHB ou VHC aiguë (delta) = Ac IgM anti-delta +
• Co-inf VHB/VHD (mais VHD guérie) = Ac IgG anti-VHD +
• VHE
• Hépatite E aiguë active = IgM anti-VHE
• Hépatite E aiguë guérie = IgG anti-VHE
• PCR VHE sang + selles (pas indispensable)

Importance dépistage en médecine générale (sujets asymptomatiques+++)

• VHB
• Recherche des 3 marqueurs d'emblée validée (test ELISA) +++ : la référence
• Ac anti-Hbc
• Ag Hbs
• Ac ant-Hbs
• Place des Tests Rapides d'Orientation Diagnostic (TROD) (TROD VHB - HAS 2016) : 
• détection uniquement de l'Ag HBs
• recommandé comme outil de dépistage complémentaire
• Populations cibles :
• Originaires de zone de forte et moyenne endémie pour VHB 
• Usagers de drogue
• Personnes déjà infectées par VIH ou VHC sans suivi médical
• Détenus
• Travailleurs du sexe
• Personnes les plus isolées / vulnérables / situation de précarité, fréquentant les PASS / CAARUD / CSAPA / milieux associatifs ou d'assistance médico-sociale
• Interprétation : 
• TROD Ag HBs (+) : infection virale active vraisemblable → orientation vers milieu spécialisé pour confirmation sérologique
• TROD Ag HBs (-) : si ≥ 3 mois après date infection présumée, absence d'infection vraisemblable → encourager dépistage sérologique en CeGIDD 
• Ne se substitue pas au dépistage sérologique +++
• VHC
• Premier prélèvement : ac anti-VHC seul ( HAS 2011)
• si négatif :
• si suspicion d'infection récente : contrôle à 3 mois
• si patient très immunodéprimé : PCR ARN VHC sur le premier prélèvement
• si positif :
• confirmer par ac anti VHC avec nouveau test sur nouveau prélèvement
• si positif : recherche ARN VHC par PCR sur ce deuxième prélèvement

Examen clinique

• Interrogatoire
• Facteurs de risque de transmission des hépatites virales
• Voyage récent et péril fécal (VHA/VHE)
• Toxicomanie IV / profession de santé (VHB/VHC)
• Rapports sexuels non protégés (VHB/VHC)
• Séropositivité VIH
• Rechercher les autres étiologies d’hépatite (à savoir)
• Alcool +++
• Médicaments et toxiques
• Rechercher les antécédents de vaccination contre l'hépatite B ou A
• Forme clinique typique = hépatite cytolytique bénigne de l’adulte
• !! Asymptomatique dans 80-90% des cas
• Phase d’incubation: asymptomatique / durée selon le virus (cf supra)
• Phase pré-ictérique: durée = 3-10 jours
• Syndrome pseudo-grippal
• Asthénie souvent intense / fièvre modérée (38-38.5ºC)
• Syndrome polyalgique: myalgies / arthralgies / céphalées
• Signes digestifs inconstants
• Douleurs abdominales / nausées-vomissements
• Phase ictérique
• !! Disparition des signes pré-ictériques sauf asthénie
• Ictère cholestatique: urines foncées / selles décolorées (cf Ictère..)
• Intensité variable (modérée ++) / progressif / HMG modérée / prurit rare
• !! Rechercher des signes de gravité (hépatite fulminante) (à savoir)
• signes d’encéphalopathie hépatique: astérixis / troubles de la conscience
• signes d’IHC: angiomes stellaires, érythème palmaire, hémorragies (cf Vit. K)

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif
• Bilan hépato-cellulaire
• Transaminases = cytolyse +++
• TA > 10-20N avec ALAT > ASAT (≠ hépatite alcoolique ou toujours inférieure à 10N)
• !! L’importance de la cytolyse n’a pas de valeur pronostique
• PAL-GGT / bilirubine = cholestase
• PAL et GGT = ↑ inconstante et modérée
• Bilirubine totale et conjuguée ↑ si phase ictérique
• Echographie hépatique (!! NPO)
• Systématique: éliminer les diagnostics différentiels d’ictère cholestatique
• Doit être normale: pas de dilatation des VB ni des voies intra-hépatiques
• !! Remarque: PBH = inutile
• Pour évaluation de la gravité
• Fonction hépatique = TP / facteur V / albumine (à savoir)
• IHC aiguë sévère = TP ou F.V < 50% sans encéphalopathie hépatique (EH)
• IHC aiguë grave = TP ou F.V < 50% avec encéphalopathie hépatique
• Hépatite fulminante = IHC grave avec délai entre ictère et EH < 2S (M = 93%..)
• Hépatite subfulminante = IHC grave avec délai entre ictère et EH = 2S à 3M
• Rechercher co-morbidité
• Sérologie VIH 1/2 systématique (avec accord du patient) (à savoir)
• Sérologie syphilis: TPHA/VDRL (si VHB ++)  et bilan IST
• !! fièvre au retour de voyage: réflexe frottis sanguin-goutte épaisse (à savoir)
• Pour diagnostic étiologique
• En 1ère intention = 2 sérologies virales systématiques
• VHA = IgM anti-VHA
• VHB = [Ag HBs / Ac anti-HBs / Ac anti-HBc] +/- [Ag HBe et PCR ssi positifs]
• Sérologies à réaliser dans certaines situations :
• si conduites à risque (usagers de drogue, relations homosexuelles) : VHC = PCR ARN / Ac anti-VHC (positivation après 1-3M seulement)
• si consommation certains produits animaux (porc) ou séjour en zone tropicale :  VHE = IgM anti-VHE
• si syndrome mononucléosique associé : EBV (IgM anti-VCA), CMV (IgM anti CMV, PCR sur plasma), VIH (Agp24, Elisa)
• si retour de zones endémiques : dengue, arboviroses
• En 2nde intention si sérologies négatives
• CST et ferritinémie pour hémochromatose
• EAL + Glycémie à jeun pour une stéatose dysmétabolique
• Ac anti-ML et anti-LKM1 pour hépatites auto-immunes
• Cuivre sérique et céruléoplasmine pour maladie de Wilson

Diagnostics différentiels

• Hépatite toxique : médicamenteuse,  alcoolique +++ ou champignons 
• Hépatite hypoxique (« foie de choc »): cytolyse par hypoperfusion
• Lithiase de la VBP: forme pseudo-angiocholite (cf Lithiase urinaire)
• Hépatite auto-immune: terrain (F) / Ac anti-ML +/- anti-LKM1
• Maladie de Wilson: y penser chez tout patient < 35ans
• Leptospirose
• Réactivation virale d’une hépatite chronique (VHB ++)