Item 18 - La méthodologie de la recherche expérimentale et clinique.

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Résumé

Objectifs CNCI
  • Élaborer une question scientifique et effectuer une recherche documentaire sur un sujet, et une analyse critique des données existantes.
  • Élaborer une hypothèse de travail et expliquer les processus expérimentaux mis en œuvre.
  • Analyser, discuter et présenter un travail expérimental.
  • Analyser et argumenter les grands types d'études cliniques.
  • Décrire l'information du patient et le consentement éclairé.
  • Connaître les grands principes de la réglementation de la recherche clinique (voir item 8).
Recommandations
  • Collège de Santé Publique, 4ème édition (2019)
Mots-clésÀ savoir
  • Pré-clinique : in vitro/animaux / rationnel
  • Phase I : toxicité / DMT / sécurité
  • Phase II : efficacité / dose-effet / posologies
  • Phase III : supériorité / ETR / AMM
  • Phase IV : pharmacovigilance
  • Consentement éclairé écrit

Phases de développement d’un médicament

Études pré-cliniques

  • Définition : étude de l’action biologique du médicament
  • Caractéristiques
    • Sujets : in vitro puis modèles animaux
    • Durée : variable (années)
    • Paramètres étudiés
      • In vitro : mécanismes moléculaires et biologiques
      • Modèles animaux : toxicité / pharmacocinétique
  • Objectif : déterminer les bases scientifiques (« rationnel ») motivant des études cliniques

Essais de phase I

  • Définition : étude de la toxicité et de la tolérance
  • Caractéristiques
    • Sujets : petit nombre de volontaires sains (sauf essais en cancérologie / pédiatrie / VIH...)
    • Durée : ~ 1an
    • Paramètres étudiés
      • Tolérance : détermination de la dose maximale tolérée (DMT)
      • Pharmacocinétique : 1ère évaluation pour phase II
      • Biomarqueur de réponse au traitement
  • Objectif : déterminer la sécurité du médicament chez l’Homme

Essais de phase II

  • Définition : étude de l’efficacité pharmacologique
  • Caractéristiques
    • Sujets : nombre limité de malades
    • Durée : 1-2 ans
    • Paramètres étudiés
      • Pharmacodynamie : détermination de la relation dose-effet (dose efficace)
      • Pharmacocinétique : administration / biodisponibilité / élimination
  • Objectif : détermination des conditions optimales de prescription (posologie / voie / rythme)

Essais de phase III

  • Définition : étude de la supériorité thérapeutique (efficacité comparative)
  • Caractéristiques
    • Sujets : grand nombre de malades
    • Durée : plusieurs années
    • Méthodologie : essai thérapeutique randomisé (cf item LCA)
    • Paramètres étudiés : tests statistiques comparatifs (p)
      • Efficacité : supériorité par rapport au placebo/traitement de référence
      • Sécurité : effets secondaires et rapport bénéfice/risque (!! toujours)
  • Objectif : déterminer la supériorité thérapeutique pour obtention de l’AMM

AMM

  • Délivrance
    • Après preuve de l’efficacité thérapeutique (essai phase III)
    • Par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)
    • ou l'EMA (Agence européenne des médicaments)
  • Contenu
    • Autorise la mise sur le marché
    • Détermine les indications précises
    • Détermine les conditions de remboursement (Commission de la Transparence)
  • Exploitation du brevet : 
    • 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande (= début du développement) ⇒ protection pendant 5-10 ans post-AMM seulement
    • Pour compenser : « certificat complémentaire de protection » (CPP) ⇒ prolonge la durée maximum du brevet pour 5 ans au maximum

Essais de phase IV

  • Définition : étude de la pharmacovigilance
  • Caractéristiques
    • Sujets : ensemble de la population à qui le médicament est prescrit
    • Durée : après l’AMM ⇒ premières années de commercialisation
    • Paramètres étudiés
      • Efficacité et tolérance en conditions usuelles
      • Recherche d’ES rares / bénéfices sur de nouveaux groupes
  • Objectif : modification (extension ou restriction) de l’AMM, voire retrait

Acteurs des essais thérapeutiques

Promoteur

  • Identité
    • Personne physique ou morale
    • En pratique : promoteur = laboratoire pharmaceutique
  • Rôles
    • Prend l’initiative de l’essai
    • Assure la gestion et vérifie le financement
    • Intégralement responsable de l’essai : qualité, conséquences, etc.
  • Obligations du promoteur
    • Obtenir avis CPP
    • Obtenir autorisation ANSM
    • S'assurer que la recherche est financée
    • Sélectionner les investigateurs
    • Souscrire à une assureance responsabilité civile spécifique si catégorie 1 et 2
    • Informer CPP et ANSM des EI et de la fin de la recherche

Investigateur(s)

  • Identité
    • Investigateur principal désigné par le promoteur
    • Coordinateur si multicentrique (membres de l'équipes = collaborateurs de l'investigateur)
  • Rôles : responsable de la réalisation pratique de l’essai
    • Recrutement / consentement / information du patient
    • Administration des traitements ou vérifier l'administration à ce qui est prévu dans le protocole
    • Se conformer au guide européen des bonnes pratiques de la recherche clinique
    • Évaluation des critères de jugement
    • Recueil des données
    • Déclaration des évènements indésirables au promoteur

Participants

  • Obligation : affiliée à un régime de la SS
  • Sujets participant à l’essai, qu’ils recoivent ou non un traitement
  • Doivent être informés : information claire / loyale / orale et écrite (à savoir)
  • Doivent donner leur consentement : libre / éclairé / exprès / écrit (à savoir)
  • Peut se retirer de l’étude à tout moment sans préjudice

Comités de Protection des Personnes (CPP)

  • Identité
    • Équivalent français des « Research Ethics Committees »
    • Anciennement : "comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale" (CCPPRB)
    • Indépendants et agréés pour 6 ans par le ministère de la Santé
    • Saisis par le promoteur (CPP de l’inter-région dans laquelle l’investigateur exerce)
    • 40 CPP agréés par le ministère de la Santé et répartis sur 7 inter-régions
    • Composition : pluridisciplinaire ⇒ 14 membres nommés par l'ARS
      • 7 professionnels de santé (médecins / pharmaciens / infirmiers)
      • 7 civils (juristes, associations de patients, etc.)
  • Rôles
    • Émet un avis « conforme » et binaire (favorable ou défavorable)
      • Le promoteur ne peut ni s’en passer, ni passer outre = avis décisionnel
      • Si litige : recours possible auprès d’un autre CPP
    • L’avis du CPP prend en compte :
      • Vérifier que les conditions respectent la loi
      • Pertinence générale du projet
      • Modalités du recueil du consentement + information
      • Qualité des investigateurs
      • Adéquation entre objectifs et moyens
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