Item 192 - Pathologies auto-immunes : aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement.

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Résumé

Objectifs CNCI
  • Expliquer l'épidémiologie, les facteurs favorisants et l'évolution des principales pathologies autoimmunes d'organes et systémiques.
  • Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies  autoimmunes.
  • Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d'une maladie auto-immune.
Recommandations
  • Polycopiés nationaux
    • Collège National des Enseignants de Médecine Interne, 4ème édition (2022)
    • Collège de Rhumatologie, 7ème édition (2021)
Mots-clésÀ savoir
  • Spécifique / non spécifique d’organe
  • AAN = connectivite (non spécifique)
  • PAN: nodules / NP / NV / VHB / PAG
  • PR: purpura / arthralgie / NG / abdo
  • CryoG: T < 37 / Ig / VHC / purpura
  • ANCA: PAM - Wegener - C&S / GNRP
  • Behçet: aphtose bipolaire / uvéite / TP
  • SGS: Sd sec / e.G / anti-SSA / LNH
  • CREST / Ac anti-centromère / HTAP
  • Sclérose diffuse / Ac anti-Scl-70 / FP
  • Myosites: Sd myogène / Ac anti-Jo-1
  • Pemphigus: IE / bulle flasque / N(+)
  • Pemphigoïde: SE / bulle tendue / N(-)
  • PAN: pas de PBR / faire VHB
  • Examen des OGE si PR
  • PBR en urgence si GNRP
  • P° ophtalmo: Behçet / SGS
  • Cancer dans les myosites

 

A. GÉNÉRALITÉS

Classification des pathologies auto-immunes

Généralités

  • Epidémiologie
    • 3ème cause de morbidité
    • P = 5-7% au sein de la population générale mais P < 1/2000 pour chaque MAI = maladie rare
    • Plus fréquente chez les femmes (80%)
    • Age de début : 40-50ans
  • Définition
    • Auto-immunité = phénomène naturel qui permet le maintien de la tolérance du système immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi
    • MAI = réaction inappropriée du système immunitaire vis-à-vis des constituants du soi
  • Physiopathologie
    • Auto-immunité physiologique : naturel qui régule l'homéostasie du système immunitaire
    • LB autoréactifs qui produisent des Ac "naturels" + LT portant des TCR autoréactifs de faible affinité
    • MAI : modification de l'homéostasie = rupture de tolérance
      • Cytotoxicité des LT CD8
      • Mécanismes impliquant les autoAc : complément, dépots de complexe immun, autoac interférant avec des récépteturs cellulaires
      • Sécretion anormale de cytokines proinflammatoires (IL1 / IL6 ou TNFa)

Maladies auto-immunes spécifiques d’organes

Organe

Pathologie

Epidémiologie

Anticorps

Clinique

Traitement

Thyroïde

Maladie de Basedownon rare P = 5/100 / SR : 7:1Ac anti-TSH (TRAK)Diarrhée / amaigrissement / hypersudation / tremblements / tb sommeil (insomnie ou hypersomnie) antithyroïdiens de synthèse +/- thyroïdectomie +/- iode 131
Thyroïdite de Hashimotonon rare P = 1/100 / SR = 10:1 Ac anti-TPO = anti-TGConstipation / asthénie / obésité / prise de poids / tb du sommeil insomnie ou hypersomnie / goitre / nodule thyroïdien / bradycardie hormonothérapie

Pancréas

Diabète de type 12-3/1000 SR : 1:1Ac anti-insuline / anti-îlots / anti-GAD / anti-ZnT8Sd polyuro-polydipsique, hyperglcyémie insuline

Surrénale

Insuffisance surrénale lente10-15/100.000Ac anti-21-hydroxylaseHypotension / dysK, dysNahormonothérapie

Intestin

Maladie cœliaqueAc anti-gliadine / anti-endomysium, etc.diarrhées, amaigrissementss, dénutrition / malnutrition régime sans gluten
MICIASCA (M. Crohn) / ANCA (RCH) CTC, acide salicyllique, IS, anti-TNF, anti-intégrine, chirurgie

Foie

Hépatites auto-immunesAc anti-LKM1 / anti-LC1 / anti-SLA / anti-actineictère 
Cirrhose biliaire primitive10-15/100.000Ac anti-mitochondries (M2), anti-gp210 ictère, prurit, cholestase

Estomac

Maladie de BiermerAc anti-facteur intrinsèque et anti-cellules pariétales gastriquesdifficultés à la marche / tb de l'équilibrevitamine b12
PeauPemphigoïdeAc anti-membrane basale cutanée (anti-PB180, anti-PB230...)Bulles, éruption bulleusecorticothérapie topique, rituximab, disulone
PemphigusAc anti-substance intercellulaires (anti-desmogléines 1 et 3) Bulles, éruption bulleuseCTC topique, rituximab, disulone
VitiligoAc anti-mélanocytes 
Dermatite herpétiformeAc anti-transglutaminase + anti-endomysiuimrégime sans gluten

Neuro

MyasthénieAc anti-R de l’acétylcholinetb déglutition / FR / anomalies palpébrales / diplopie anticholinestérasique +/- thymectomie +/- corticothérapie +/- IS +/- IgIV +/- échange plasmatique
Guillain-BarréAc anti-gangliosides (GM1 GQ1b) tb déglutition / FR / difficulté à la marche / douleur / brulure / crampes / paresthésies / faiblesse musculaire / déficit neurologique sensitif / moteurIgIV / échanges plasmatiques
Syndrome articulairePRnon rare / F/H = 4/1 / début vers 50ansanti-CCP, FRraideur / douleur / déformation articulaireAINS, CT, MTX, anti-TNF
ReinTubulonéphrite interstitielleAc anti-membrane basale tubulairecorticothérapie
HématopoïétiqueAnémie hémolytique auto-immuneCoombs directIctère / anémie corticothérapie, rituximab, splénectomie, IS + folates
Neutropénie AIAc anti-leucocytes+/- CTC
Thrombopénie AIAc anti-plaquettestendance au saignement / hémorragie / purpura / ecchymose / hématome / épistaxis CTC +/- IgIV / rituximab / disulone / splénectomie / hydroxychloroquine (si AAN) / IS / agoniste TPO

Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes (= systémiques)

  • Vascularites (classification de Chapel-Hill)
    • des gros vaisseaux: Horton (cf item) / M. de Takayasu
    • des moyens vaisseaux: PAN / M. de Kawasaki (cf item)
    • des petits vaisseaux:
      • Primitives: ANCA / purpura rhumatoïde / cryoglobulinémie
      • Secondaires: infections / iatrogène / paranéoplasique
  • Connectivites (ex- « collagénoses ») (attention: dit hors programme)
    • Polyarthrite rhumatoïde (cf item)
    • Lupus systémique (cf item)
      • P = rare 4/10000
      • F/H = 9/1
      • Début : 20-30ans
      • Clinique : fièvre / raideur / douleurs articulaires / alopécie / hématurie / dl thoracique / dyspnée / toux / analyse du SU / protéinurie / IR
    • Maladie de Gougerot-Sjögren
      • Rare 10-15/100.000
      • P = 9/1
      • Début : 40-50ans
      • Clinique : raideur / douleurs articulaire, toux
    • Sclérodermie systémique
      • Rare
      • P = 15-25/100.000
      • Début : 40ans
      • Clinique : anomalie de couleur des extrémités / raideur / douleurs articulaires / limitation ouverture de bouche / dyspnée / toux
    • Myopathies inflammatoires dont le syndrome des antisynthétases et dermatomyosite
      • Clinique : tb de la déglutition, FR, faiblesse musculaire, myalgies, dyspnée, toux
    • Connectivite mixte = syndrome de Sharp
  • A part
    • Syndrome des anti-phospholipides (cf item)
      • P = rare
      • F/H = 4/1
      • Début : 20-50ans
      • Clinique : grosse jambe rouge aigue, dyspnée, allongement du TCA
    • Polychondrite chronique atrophiante

Syndrome de chevauchement et connectivites inclassées

  • Définition : répondent aux critères de classification de pls MAI à la fois
  • !! Attention : différencier la connectivite mixte (MAI individualisée) aux connectivites inclassées / indiférenciée

Notion de MAI "sévère"

  • Défaillance des organes / tissus "nobles" = critère de gravité
    • Rein / poumon / SNC / coeur / tube digestif / sang

Maladies auto-immunes associées

  • Les maladies auto-immunes peuvent s'associer
  • Terrain génétique ?
  • Associations entre : lupus systémique, syndrome des antiphospholipides, Gougerot-Sjögren, thyroïdite, etc.
  • Spécifique ou non spécifique d'organe
  • Connaître : syndrome APECED = polyendocrinopathie de type 1
    • Monogénique : mutation du gène AIRE (autosomique récessif)
    • Association :
      • Polyendrocrinopathie auto-immune (diabète de type 1, insuffisance surrénale, hypogonadisme périphérique)
      • Candidose cutanée chronique
      • Dystrophie ectodermique

Facteurs favorisants

  • Génétiques
    • concordance jumeaux monozygotes = 30%, gènes de susceptibilité (HLA, complément, FOXP3)
    • Polygéniques >>> monogénique
  • Environnementaux
    • tabagisme : PR / lupus systémique
    • gradient Nord/Sud : ACG
    • exposition aux UV : lupus systémique
    • infection : EBV / parvovirus B19 etc : lupus / sd de Sjogren
    • médicaments : lupus "induit" : doxycycline, TMX, BB, carbamazépine, anti-TNF
    • exposition aux substances toxiques
      • silice = sclérodermie / lupus systémique / PR
      • silicone = sclérodermie
  • Hormonaux
    • Prévalence élevée chez les femmes
    • Grossesse ++ lors des poussées de lupus

Évolution

  • Imprévisible
  • Alternance poussée/rémission

Biologie et traitement

AAN

  • Généralités
    • Définition : Ac non-spécifiques d’organes ciblant des Ag nucléaires
    • En pratique : le biologiste réalise
      • Dépistage : immunofluorescence indirecte (IFI) sur cellules humaines Hep-2
      • puis dilution : dilution la plus forte pour laquelle l'IFI reste + détermine le titre des AAN
      • AAN "positif" = titre > 1/160
      • Puis détermine l'aspect de la fluorescence
        • Plus fréquent : homogène et mouchetée
    • AAN peuvent correspondre à des cibles nucléaires variées et identifiés dans un second temps
    • !! Ils sont retrouvés dans la plupart des connectivites mais aucun n’est spécifique
    • Prévalence
      • 10% des personnes saines (sujet âgé)
      • HAI : 80-100%
      • PR : 10-20%
      • Nombreuses MAI spécifiques d'organes
  • Nombreux nouveaux Ac décrits : myopathies inflammatoires / sclérodermie systémique
  • Classification

Solubilité

Aspect en IF

Nature de l’Ac

Pathologies

AAN non solubles

en périphérie

anti-DNA natifLES

homogène

anti-histonesLES 

AAN solubles = anti-ENA = anti-ECT

moucheté

anti-SmLES +++
anti-SSASGS / LES
anti-SSBSGS / LES
anti-U1RNPconnectivites mixtes
anti-Jo-1Sd des antisynthétases
anti-Mi-1/Mi-2dermatomyosite

nucléolaire

anti-Scl-70sclérodermie diffuse
anti-centromèressclérodermie systémique cutanée limitée

 

Anti-DNA natif

  • Spécifique du lupus systémique
  • 3 méthodes de dépistage :
    • Test de Farr (technique radio-immunologique)
    • Immunofluorescence indirecte
    • Méthode immuno-enzymatique ELISA

AAN solubles = anti-ENA : anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-U1RNP, anti-Jo1, anti-Scl-70

MaladieType d'anti-ENA
Lupus systémiqueAnti-Sm (10-30%) Anti-RNP (30%) Anti-SSA (25-35%) Anti-SSB (10-20%)
SclérodermieAnti-Scl-70 (30 à 50% des formes cutanées diffuses) Anti-centromères (80% des formes cutanées limitées) Anti-ARN polymérase de type III (10% des formes cutanées diffuses, crise rénale)
Gougerot-SjögrenAnti-SSA et Anti-SSB (40 à 60%)
MyositeAnti-Jo-1 Anti-PL-7, Anti-PL-12 Anti-EJ, Anti-OJ Anti-PM-Scl Anti-Mi-2, Anti-Ku (60 à 80%)
Connectivite mixteAnti-RNP (100%)

 

Antiphospholipides

  • SAPL défini par association d'un évènement clinique ET anomalie biologique persistant à au moins 12semaines d'intervalle
  • Famille hétérogène d'auto-ac dirigés contre les phospholipides des membranes
    • Anticoagulant circulant lupique (Ac anti-prothrombinase)
    • Ac anti-cardiolipine
    • Ac anti-β2-GP1
  • Fréquent au cours du lupus systémique (30-80%)

Facteur rhumatoïde

  • Définition : immunoglobuline, le plus souvent type IgM, ayant une activité ac dirigée contre le fragment Fc des IgG humaines ou animales
  • Certaines cryoglobulines ont une activité facteur rhumatoïde
  • Mise en évidence :
    • Test au latex
    • Test de Waaler-Rose
    • Le plus sensible : ELISA
  • Fréquent dans d'autres maladies auto-immunes que la polyarthrite rhumatoïde
    • PR : 80% des cas mais 30% seulement au début de la maladie
    • Sjögren : 60%
    • Sujets sains > 65ans (6-10%)
    • Autres : hépatopathies, hémopthies, maladies infectieuses

Anti-CCP / ACPA

  • Présent tôt dans la polyarthrite rhumatoïde (50-60%), parfois avant les signes cliniques
    • Positifs dans 30% des PR négatives pour le FR
  • Prédicitfs de la survenue de lésions érosives
  • Sensibilité 70% / Spécificité 95%
  • Mise en évidence : test ELISA, présent tôt dans la PR
  • Pas d'intérêt pour le suivi

ANCA = Ac anti-cytoplasme des PNN

  • Utiles au diagnostic et suivi des vascularites des petits vaisseaux
    • pANCA anti-MPO : polyangéite microscopique et granulomatose éosinophilique avec polyangéite
    • cANCA anti-PR3 : granulomatose avec polyangéite
    • x-ANCA : RCH / crohn / CSP
  • Peu sensible +++

Anticorps dont le titre est corrélé à l'activité

  • Ac anti-TRAK (anti-R de la TSH)
    • Titre élevé dans 90% dans Basedow, spécifique (rare dans les autres thyroïdites, exceptionnel chez les sujets sains
  • Ac anti-R de l'acétylcholine
  • Ac anti-transglutaminase et anti-endomysium
  • Méthode : test de Farr

Autres

  • Ac anti-TPO : constants dans Hashimoto (titre élevés) et très fréquents dans Basedow (75%)
  • Ac anti-TG : moins sensible et exceptionnellement isolé
    • Non spécifique

Autres anomalies biologiques

  • Hémogramme
    • Anémie :
      • hémolytique (AHAI) : ac anti-érythrocytaire, test de Coombs direct
      • inflammatoire
      • carence martiale
      • insuffisance rénale chronique
      • Microangiopathie thrombotique : schizocytes +
      • carence en B12, érythroblastopénie
      • iatrogène
    • Leucopénie (ac anti-PNN) / hyperleucocytose (vascularites, maladie de Still)
    • Thrombopénie
      • Le plus souvent périphérique AI, ac anti-plaquettes, inutile à rechercher en pratique car peu spécifique et manque de Se
    • Lymphopénie : fréquente ++
  • Hémostase
    • Anticoagulant circulant : allongement du TCA non corrigé par l'adjonction de plasma témoin
    • CIVD
    • Rare : autoAc dirigé contre un facteur de coagulation
  • Défaut du complément
    • consommation / déficit congénital / augmentation aspecifique dans le sd inflammatoire
  • EPP
    • hypergammaglobulinémie
      • Globale dans les MAI
      • IgG dans les HAI
      • IgM dans la CBP
    • hypogamma (Sjögren par ex)
  • Syndrome inflammatoire (sauf lupus)
    • Généralement dans les MAI systémique mais pas systématique
  • Autres
    • élévation CPK (myolyse)
    • anomalie du BH
    • insuffisance rénale chronique

Principes du traitement

  • Evolution des MAI est variable selon les pathologies
  • Grands principes
    • PEC ALD
    • Arrêt du tabac, contrôle des FDR CV
      • Risque accru dans les MI
    • Activité physique à encourager
    • Contrôle des infections
      • Utilisation raisonnée de la CTC / IS
      • Vaccination ++
  • Traitement de fond
    • Par agent IS ou immunomodulateur
    • Obj : contrôle de l'activité de la maladie / prévention des rechutes / épargne cortisonique
    • Molécules
      • Hydroxychloroquine (Plaquenil®)
        • PO, quotidienne
        • Action immunomodulatrice sans ID
        • Indication : lupus systémique
        • EIIR : rétinopathie = suvi ophtalmo
      • Immuno-suppresseurs
        • cyclophosphamide (Endoxan®)
          • IV / PO
          • IS indiqué dans le ttt de certaines formes graves de MAI
          • EIIR : cytopénies, infections, tox urothéliales, risque aménorrhée secondaire
        • mycophénolate mofétil (Cellcept®)
          • PO / 1/j
          • Utilisé dans de nbreux MAI
          • EIR : cytopéne, toxicté hépatque, tb gastro-intestinaux
        • léflunomide (Arava®)
          • PO / 1/j
          • TTT de fond de la PR
          • EIIR : cytopénie, tox hépatique, HTA, infections
        • méthotrexate
          • PO/SC, 1/semaine + acide folique
          • IS anamogue et antagoniste de l'acide folique
          • TTT de fond de la PR
          • EIIR : cytopénie, tox hépatique, infections, PNP immunoallergique
        • ciclosporine
          • PO / IV 1/j
          • Utilisé dans les formes réfractaires
          • EIIR : cytopénies, HTA, hypertrichose, IR, infections
          • Utiles si forme sévère d'emblée ou si épargne cortisoniques
      • Biothérapie : anti-TNF, Ig CTLA-4 (abatacept), anti-R de l'IL-1 (anakinra), anti-R de l'IL-6 (tocilizumab), anti-CD20 (rituximab)...
        • Plus de 50 nouvelles biothérapies ++
        • apparition récente de biosimilaires : génériques ++
        • Un peu à part : Ig IV polyvalentes
          • Indication : PTI, Kawasaki, polyradiculonévrites démyélinisantes, myopathies inflammatoires CTC-résistantes
  • Traitement des poussées
    • Traitement symptomatique : antalgique / anti-inflammatoire
    • Molécules : corticothérapie / IS
    • Chaque MAI avec indications particulière
    • Corticothérapie
      • Effets
        • Anti-inflammatoires puissants : diminution de la synthèse de PG et leucotriène
        • Immunosuppresseurs à forte dose en inhibant la synthèse de nombreuses protéines et facteurs de transcription
      • RHD à metter en place +++
      • Posologie et bolus en fonction de la pathologie
      • En France : prednisolone PO / méthylprednisolone IV
      • Cas particulier : sclérodermie systémique : CTC prudente car poso > 10mg/j = risque accru de crise rénale sclérodermique
  • Traitement local
    • Infiltration intra-articulaire de dérivés cortisoniques
  • Autres mesures
    • éducation thérapeutique
    • Autres : kiné, podologie, ergothérpie, orthophonie, diet etc...
    • vaccination et prévention des maladies infectieuses (vaccination grippale et pneumococcique + MAJ vaccins), contraception
    • Vaccins vivants CI dès que CTC > 10mg/j prednisolone

Suivi

  • La majorité évoluent par poussées + périodes de rémission
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