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Item 192 - Pathologies auto-immunes : aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement.

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Résumé

Objectifs CNCI
Expliquer l'épidémiologie, les facteurs favorisants et l'évolution des principales pathologies autoimmunes d'organes et systémiques. Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies autoimmunes. Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d'une maladie auto-immune.
Recommandations
Polycopiés nationaux Collège National des Enseignants de Médecine Interne, 4ème édition (2022) Collège de Rhumatologie, 7ème édition (2021)
Mots-clés	À savoir
Spécifique / non spécifique d’organe AAN = connectivite (non spécifique) PAN: nodules / NP / NV / VHB / PAG PR: purpura / arthralgie / NG / abdo CryoG: T < 37 / Ig / VHC / purpura ANCA: PAM - Wegener - C&S / GNRP Behçet: aphtose bipolaire / uvéite / TP SGS: Sd sec / e.G / anti-SSA / LNH CREST / Ac anti-centromère / HTAP Sclérose diffuse / Ac anti-Scl-70 / FP Myosites: Sd myogène / Ac anti-Jo-1 Pemphigus: IE / bulle flasque / N(+) Pemphigoïde: SE / bulle tendue / N(-)	PAN: pas de PBR / faire VHB Examen des OGE si PR PBR en urgence si GNRP P° ophtalmo: Behçet / SGS Cancer dans les myosites

A. GÉNÉRALITÉS

Classification des pathologies auto-immunes

Généralités

Epidémiologie

3ème cause de morbidité
P = 5-7% au sein de la population générale mais P < 1/2000 pour chaque MAI = maladie rare
Plus fréquente chez les femmes (80%)
Age de début : 40-50ans

Définition

Auto-immunité = phénomène naturel qui permet le maintien de la tolérance du système immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi
MAI = réaction inappropriée du système immunitaire vis-à-vis des constituants du soi

Physiopathologie

Auto-immunité physiologique : naturel qui régule l'homéostasie du système immunitaire
LB autoréactifs qui produisent des Ac "naturels" + LT portant des TCR autoréactifs de faible affinité
MAI : modification de l'homéostasie = rupture de tolérance

Cytotoxicité des LT CD8
Mécanismes impliquant les autoAc : complément, dépots de complexe immun, autoac interférant avec des récépteturs cellulaires
Sécretion anormale de cytokines proinflammatoires (IL1 / IL6 ou TNFa)

Maladies auto-immunes spécifiques d’organes

Organe	Pathologie	Epidémiologie	Anticorps	Clinique	Traitement
Thyroïde	Maladie de Basedow	non rare P = 5/100 / SR : 7:1	Ac anti-TSH (TRAK)	Diarrhée / amaigrissement / hypersudation / tremblements / tb sommeil (insomnie ou hypersomnie)	antithyroïdiens de synthèse +/- thyroïdectomie +/- iode 131
Thyroïde	Thyroïdite de Hashimoto	non rare P = 1/100 / SR = 10:1	Ac anti-TPO = anti-TG	Constipation / asthénie / obésité / prise de poids / tb du sommeil insomnie ou hypersomnie / goitre / nodule thyroïdien / bradycardie	hormonothérapie
Pancréas	Diabète de type 1	2-3/1000 SR : 1:1	Ac anti-insuline / anti-îlots / anti-GAD / anti-ZnT8	Sd polyuro-polydipsique, hyperglcyémie	insuline
Surrénale	Insuffisance surrénale lente	10-15/100.000	Ac anti-21-hydroxylase	Hypotension / dysK, dysNa	hormonothérapie
Intestin	Maladie cœliaque		Ac anti-gliadine / anti-endomysium, etc.	diarrhées, amaigrissementss, dénutrition / malnutrition	régime sans gluten
Intestin	MICI		ASCA (M. Crohn) / ANCA (RCH)		CTC, acide salicyllique, IS, anti-TNF, anti-intégrine, chirurgie
Foie	Hépatites auto-immunes		Ac anti-LKM1 / anti-LC1 / anti-SLA / anti-actine	ictère
Foie	Cirrhose biliaire primitive	10-15/100.000	Ac anti-mitochondries (M2), anti-gp210	ictère, prurit, cholestase
Estomac	Maladie de Biermer		Ac anti-facteur intrinsèque et anti-cellules pariétales gastriques	difficultés à la marche / tb de l'équilibre	vitamine b12
Peau	Pemphigoïde		Ac anti-membrane basale cutanée (anti-PB180, anti-PB230...)	Bulles, éruption bulleuse	corticothérapie topique, rituximab, disulone
	Pemphigus		Ac anti-substance intercellulaires (anti-desmogléines 1 et 3)	Bulles, éruption bulleuse	CTC topique, rituximab, disulone
	Vitiligo		Ac anti-mélanocytes
	Dermatite herpétiforme		Ac anti-transglutaminase + anti-endomysiuim		régime sans gluten
Neuro	Myasthénie		Ac anti-R de l’acétylcholine	tb déglutition / FR / anomalies palpébrales / diplopie	anticholinestérasique +/- thymectomie +/- corticothérapie +/- IS +/- IgIV +/- échange plasmatique
Neuro	Guillain-Barré		Ac anti-gangliosides (GM1 GQ1b)	tb déglutition / FR / difficulté à la marche / douleur / brulure / crampes / paresthésies / faiblesse musculaire / déficit neurologique sensitif / moteur	IgIV / échanges plasmatiques
Syndrome articulaire	PR	non rare / F/H = 4/1 / début vers 50ans	anti-CCP, FR	raideur / douleur / déformation articulaire	AINS, CT, MTX, anti-TNF
Rein	Tubulonéphrite interstitielle		Ac anti-membrane basale tubulaire		corticothérapie
Hématopoïétique	Anémie hémolytique auto-immune		Coombs direct	Ictère / anémie	corticothérapie, rituximab, splénectomie, IS + folates
	Neutropénie AI		Ac anti-leucocytes		+/- CTC
	Thrombopénie AI		Ac anti-plaquettes	tendance au saignement / hémorragie / purpura / ecchymose / hématome / épistaxis	CTC +/- IgIV / rituximab / disulone / splénectomie / hydroxychloroquine (si AAN) / IS / agoniste TPO

Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes (= systémiques)

Vascularites (classification de Chapel-Hill)

des gros vaisseaux: Horton (cf item) / M. de Takayasu
des moyens vaisseaux: PAN / M. de Kawasaki (cf item)
des petits vaisseaux:

Primitives: ANCA / purpura rhumatoïde / cryoglobulinémie
Secondaires: infections / iatrogène / paranéoplasique

Connectivites (ex- « collagénoses ») (attention: dit hors programme)

Polyarthrite rhumatoïde (cf item)
Lupus systémique (cf item)

P = rare 4/10000
F/H = 9/1
Début : 20-30ans
Clinique : fièvre / raideur / douleurs articulaires / alopécie / hématurie / dl thoracique / dyspnée / toux / analyse du SU / protéinurie / IR

Maladie de Gougerot-Sjögren

Rare 10-15/100.000
P = 9/1
Début : 40-50ans
Clinique : raideur / douleurs articulaire, toux

Sclérodermie systémique

Rare
P = 15-25/100.000
Début : 40ans
Clinique : anomalie de couleur des extrémités / raideur / douleurs articulaires / limitation ouverture de bouche / dyspnée / toux

Myopathies inflammatoires dont le syndrome des antisynthétases et dermatomyosite

Clinique : tb de la déglutition, FR, faiblesse musculaire, myalgies, dyspnée, toux

Connectivite mixte = syndrome de Sharp

A part

Syndrome des anti-phospholipides (cf item)

P = rare
F/H = 4/1
Début : 20-50ans
Clinique : grosse jambe rouge aigue, dyspnée, allongement du TCA

Polychondrite chronique atrophiante

Syndrome de chevauchement et connectivites inclassées

Définition : répondent aux critères de classification de pls MAI à la fois
!! Attention : différencier la connectivite mixte (MAI individualisée) aux connectivites inclassées / indiférenciée

Notion de MAI "sévère"

Défaillance des organes / tissus "nobles" = critère de gravité

Rein / poumon / SNC / coeur / tube digestif / sang

Maladies auto-immunes associées

Les maladies auto-immunes peuvent s'associer
Terrain génétique ?
Associations entre : lupus systémique, syndrome des antiphospholipides, Gougerot-Sjögren, thyroïdite, etc.
Spécifique ou non spécifique d'organe
Connaître : syndrome APECED = polyendocrinopathie de type 1

Monogénique : mutation du gène AIRE (autosomique récessif)

Association :

Polyendrocrinopathie auto-immune (diabète de type 1, insuffisance surrénale, hypogonadisme périphérique)
Candidose cutanée chronique
Dystrophie ectodermique

Facteurs favorisants

Génétiques

concordance jumeaux monozygotes = 30%, gènes de susceptibilité (HLA, complément, FOXP3)
Polygéniques >>> monogénique

Environnementaux

tabagisme : PR / lupus systémique
gradient Nord/Sud : ACG
exposition aux UV : lupus systémique
infection : EBV / parvovirus B19 etc : lupus / sd de Sjogren
médicaments : lupus "induit" : doxycycline, TMX, BB, carbamazépine, anti-TNF
exposition aux substances toxiques

silice = sclérodermie / lupus systémique / PR
silicone = sclérodermie

Hormonaux

Prévalence élevée chez les femmes
Grossesse ++ lors des poussées de lupus

Évolution

Imprévisible
Alternance poussée/rémission

Biologie et traitement

AAN

Généralités

Définition : Ac non-spécifiques d’organes ciblant des Ag nucléaires
En pratique : le biologiste réalise

Dépistage : immunofluorescence indirecte (IFI) sur cellules humaines Hep-2
puis dilution : dilution la plus forte pour laquelle l'IFI reste + détermine le titre des AAN
AAN "positif" = titre > 1/160
Puis détermine l'aspect de la fluorescence

Plus fréquent : homogène et mouchetée

AAN peuvent correspondre à des cibles nucléaires variées et identifiés dans un second temps
!! Ils sont retrouvés dans la plupart des connectivites mais aucun n’est spécifique
Prévalence

10% des personnes saines (sujet âgé)
HAI : 80-100%
PR : 10-20%
Nombreuses MAI spécifiques d'organes

Nombreux nouveaux Ac décrits : myopathies inflammatoires / sclérodermie systémique

Classification

Solubilité	Aspect en IF	Nature de l’Ac	Pathologies
AAN non solubles	en périphérie	anti-DNA natif	LES
AAN non solubles	homogène	anti-histones	LES
AAN solubles = anti-ENA = anti-ECT	moucheté	anti-Sm	LES +++
		anti-SSA	SGS / LES
		anti-SSB	SGS / LES
		anti-U1RNP	connectivites mixtes
		anti-Jo-1	Sd des antisynthétases
		anti-Mi-1/Mi-2	dermatomyosite
	nucléolaire	anti-Scl-70	sclérodermie diffuse
	nucléolaire	anti-centromères	sclérodermie systémique cutanée limitée

Anti-DNA natif

Spécifique du lupus systémique
3 méthodes de dépistage :

Test de Farr (technique radio-immunologique)

Immunofluorescence indirecte
Méthode immuno-enzymatique ELISA

AAN solubles = anti-ENA : anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-U1RNP, anti-Jo1, anti-Scl-70

Maladie	Type d'anti-ENA
Lupus systémique	Anti-Sm (10-30%) Anti-RNP (30%) Anti-SSA (25-35%) Anti-SSB (10-20%)
Sclérodermie	Anti-Scl-70 (30 à 50% des formes cutanées diffuses) Anti-centromères (80% des formes cutanées limitées) Anti-ARN polymérase de type III (10% des formes cutanées diffuses, crise rénale)
Gougerot-Sjögren	Anti-SSA et Anti-SSB (40 à 60%)
Myosite	Anti-Jo-1 Anti-PL-7, Anti-PL-12 Anti-EJ, Anti-OJ Anti-PM-Scl Anti-Mi-2, Anti-Ku (60 à 80%)
Connectivite mixte	Anti-RNP (100%)

Antiphospholipides

SAPL défini par association d'un évènement clinique ET anomalie biologique persistant à au moins 12semaines d'intervalle
Famille hétérogène d'auto-ac dirigés contre les phospholipides des membranes

Anticoagulant circulant lupique (Ac anti-prothrombinase)

Ac anti-cardiolipine

Ac anti-β2-GP1

Fréquent au cours du lupus systémique (30-80%)

Facteur rhumatoïde

Définition : immunoglobuline, le plus souvent type IgM, ayant une activité ac dirigée contre le fragment Fc des IgG humaines ou animales
Certaines cryoglobulines ont une activité facteur rhumatoïde
Mise en évidence :

Test au latex
Test de Waaler-Rose
Le plus sensible : ELISA

Fréquent dans d'autres maladies auto-immunes que la polyarthrite rhumatoïde

PR : 80% des cas mais 30% seulement au début de la maladie
Sjögren : 60%
Sujets sains > 65ans (6-10%)
Autres : hépatopathies, hémopthies, maladies infectieuses

Anti-CCP / ACPA

Présent tôt dans la polyarthrite rhumatoïde (50-60%), parfois avant les signes cliniques

Positifs dans 30% des PR négatives pour le FR

Prédicitfs de la survenue de lésions érosives
Sensibilité 70% / Spécificité 95%
Mise en évidence : test ELISA, présent tôt dans la PR
Pas d'intérêt pour le suivi

ANCA = Ac anti-cytoplasme des PNN

Utiles au diagnostic et suivi des vascularites des petits vaisseaux

pANCA anti-MPO : polyangéite microscopique et granulomatose éosinophilique avec polyangéite

cANCA anti-PR3 : granulomatose avec polyangéite
x-ANCA : RCH / crohn / CSP

Peu sensible +++

Anticorps dont le titre est corrélé à l'activité

Ac anti-TRAK (anti-R de la TSH)

Titre élevé dans 90% dans Basedow, spécifique (rare dans les autres thyroïdites, exceptionnel chez les sujets sains

Ac anti-R de l'acétylcholine
Ac anti-transglutaminase et anti-endomysium
Méthode : test de Farr

Autres

Ac anti-TPO : constants dans Hashimoto (titre élevés) et très fréquents dans Basedow (75%)
Ac anti-TG : moins sensible et exceptionnellement isolé

Non spécifique

Autres anomalies biologiques

Hémogramme

Anémie :

hémolytique (AHAI) : ac anti-érythrocytaire, test de Coombs direct
inflammatoire
carence martiale
insuffisance rénale chronique
Microangiopathie thrombotique : schizocytes +
carence en B12, érythroblastopénie
iatrogène

Leucopénie (ac anti-PNN) / hyperleucocytose (vascularites, maladie de Still)
Thrombopénie

Le plus souvent périphérique AI, ac anti-plaquettes, inutile à rechercher en pratique car peu spécifique et manque de Se

Lymphopénie : fréquente ++

Hémostase

Anticoagulant circulant : allongement du TCA non corrigé par l'adjonction de plasma témoin
CIVD
Rare : autoAc dirigé contre un facteur de coagulation

Défaut du complément

consommation / déficit congénital / augmentation aspecifique dans le sd inflammatoire

hypergammaglobulinémie

Globale dans les MAI
IgG dans les HAI
IgM dans la CBP

hypogamma (Sjögren par ex)

Syndrome inflammatoire (sauf lupus)

Généralement dans les MAI systémique mais pas systématique

Autres

élévation CPK (myolyse)
anomalie du BH
insuffisance rénale chronique

Principes du traitement

Evolution des MAI est variable selon les pathologies
Grands principes

PEC ALD
Arrêt du tabac, contrôle des FDR CV

Risque accru dans les MI

Activité physique à encourager
Contrôle des infections

Utilisation raisonnée de la CTC / IS
Vaccination ++

Traitement de fond

Par agent IS ou immunomodulateur
Obj : contrôle de l'activité de la maladie / prévention des rechutes / épargne cortisonique

Molécules

Hydroxychloroquine (Plaquenil®)

PO, quotidienne
Action immunomodulatrice sans ID
Indication : lupus systémique
EIIR : rétinopathie = suvi ophtalmo

Immuno-suppresseurs

cyclophosphamide (Endoxan®)

IV / PO
IS indiqué dans le ttt de certaines formes graves de MAI
EIIR : cytopénies, infections, tox urothéliales, risque aménorrhée secondaire

mycophénolate mofétil (Cellcept®)

PO / 1/j
Utilisé dans de nbreux MAI
EIR : cytopéne, toxicté hépatque, tb gastro-intestinaux

léflunomide (Arava®)

PO / 1/j
TTT de fond de la PR
EIIR : cytopénie, tox hépatique, HTA, infections

méthotrexate

PO/SC, 1/semaine + acide folique
IS anamogue et antagoniste de l'acide folique
TTT de fond de la PR
EIIR : cytopénie, tox hépatique, infections, PNP immunoallergique

ciclosporine

PO / IV 1/j
Utilisé dans les formes réfractaires
EIIR : cytopénies, HTA, hypertrichose, IR, infections

Utiles si forme sévère d'emblée ou si épargne cortisoniques

Biothérapie : anti-TNF, Ig CTLA-4 (abatacept), anti-R de l'IL-1 (anakinra), anti-R de l'IL-6 (tocilizumab), anti-CD20 (rituximab)...

Plus de 50 nouvelles biothérapies ++
apparition récente de biosimilaires : génériques ++
Un peu à part : Ig IV polyvalentes

Indication : PTI, Kawasaki, polyradiculonévrites démyélinisantes, myopathies inflammatoires CTC-résistantes

Traitement des poussées

Traitement symptomatique : antalgique / anti-inflammatoire
Molécules : corticothérapie / IS
Chaque MAI avec indications particulière
Corticothérapie

Effets

Anti-inflammatoires puissants : diminution de la synthèse de PG et leucotriène
Immunosuppresseurs à forte dose en inhibant la synthèse de nombreuses protéines et facteurs de transcription

RHD à metter en place +++

Posologie et bolus en fonction de la pathologie
En France : prednisolone PO / méthylprednisolone IV
Cas particulier : sclérodermie systémique : CTC prudente car poso > 10mg/j = risque accru de crise rénale sclérodermique

Traitement local

Infiltration intra-articulaire de dérivés cortisoniques

Autres mesures

éducation thérapeutique
Autres : kiné, podologie, ergothérpie, orthophonie, diet etc...
vaccination et prévention des maladies infectieuses (vaccination grippale et pneumococcique + MAJ vaccins), contraception

Vaccins vivants CI dès que CTC > 10mg/j prednisolone

Suivi

La majorité évoluent par poussées + périodes de rémission

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