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Item 194 - Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des anti-phospholipides

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Résumé

Objectifs CNCI
Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des anti-phospholipides. Décrire les principes du traitement et de la prise en charge au long cours.
Recommandations
Collège des enseignants de médecine interne - 4^ème édition (2021) Collège des enseignants de rhumatologie - 7^èmeédition (2021) Collège des enseignants de dermatologie - 8^ème édition (2022) Collège des enseignants de néphrologie - 9^ème édition (2021)
Mots-clés	À savoir
Lupus: connectivite / auto-immun Articulaire: polyarthrite non érosive Cutanée: malaire / annulaire / discoïde Rénale: NG +/- SN / hématurie / BU AAN: Ac anti-DNA natifs / anti-Sm NFS-P: AHAI / thrombopénie: Evans Protéinurie +/- PBR dès que anomalie Lupus induit: BB-TNF / anti-histone Evolution chronique paroxystique C°: rénale (aiguë) / CV (chronique) MHD: FdR CV / Mdt / f. déclenchant Mdtx: corticoïdes +++ (poso f/m/F) Plaquenil (!! ES) ou IS en traitement de fond Prise en charge à 100% (ALD) SAPL = manif. clinique + Ac APL APL: anti-cardiolipine / ACC lupique Forme thrombotique: TVP / AVC Forme obstétricale: FCS / PE / HRP Sd catastrophique APL: ≥ 3 atteintes AVK dès 1er épisode + SAPL prouvé Grossesse: aspirine 36SA puis HNF	hCG et contraception Facteur déclenchant BU et protéinurie +/- PBR CRP = N sinon infection Corticoïdes: bilan préT / MA AVK CI pendant la grossesse

A. LUPUS SYSTÉMIQUE

Généralités

Epidémiologie

Maladie auto-immune systémique non spécifique d'organe, la plus fréquente après le syndrome de Gougerot-Sjögren

Prévalence: 41 pour 100 000 habitants, surprévalence aux Antilles
Incidence: 3 à 4 pour 100 000 habitants

Terrain

Sex ratio: 9 ♀ / 1 ♂
Âge: 2^ème/3^ème décennie ++

Physiopathologie

Mécanismes lésionnels

Hyperactivité du système immunitaire → évènements inflammatoires → anticorps → lésions tissulaires

Facteurs génétiques

Lupus familiaux: 4-12% selon séries
Lupus chez l'enfant par déficit en C1q, C2 et C4
Taux de concordance (proportion de 2^nd jumeau atteint quand le 1^er est malade): 2-4% chez dizygotes, 24-56% chez monozygotes

Facteurs immunologiques

Défaut de clairance des corps apoptotiques et des complexes immuns circulants
Activation inappropriée du réseau des cellules dendritiques (cellules présentatrices d'antigènes professionnelles)
Sécrétion inappropriée d'interféron ⍺
Participation LT (folliculaires et régulateurs)
Perte de tolérance LB vis-à-vis des Ag du soi

Facteurs environnementaux

Exposition solaire (UVB > UVA)→ lésions cutanées et poussées
Tabac (actions pro-inflammatoires)
Stress
Viraux: EBV, CMV, parvovirus B19
Médicaments (>120)

Facteurs endocriniens: oestrogènes, évoquée devant la forte prévalence chez la ♀ et poussées au cours de la grossesse

Diagnostic

Fréquence relative des manifestations cliniques

Fréquence	Type d'atteinte
Fréquent (> 50%)	Rash malaire (lupus aigu) Arthralgies/arthrites (douleurs articulaires) Fièvre
Moins fréquent (30-50%)	Photosensibilité Syndrome sec Sérites (pleurésie, péricardite) Atteinte rénale Phénomène de Raynaud Atteintes neurologiques
Peu fréquent (10-30%)	Ulcérations buccales Lupus discoïde Lupus subaigu Splénomégalie Adénomégalies
Rare (moins de 10%)	Atteinte pulmonaire hors sérite Myosite

Atteintes dermatologiques (80%)

Lésions lupiques spécifiques: photosensibles, photodistribuées ++

Lupus érythémateux aigu

Lésions maculeuses/papuleuses, en plaques, érythémateuses
Vespertilio: atteinte symétrique du visage (ou « masque de loup » ou « ailes de papillon »)
Lésions s'étendant souvent sur le front, le cou, le décolleté, le dos des mains, respectent sillons naso-géniens ⚠

Lésions muqueuses: chéilite lupique (inflammation des lèvres), érosions superficielles du palais dur
Atteinte cutanée souvent associée et d'évolution parallèle aux atteintes systémiques de lupus:

Atteinte d'organe (glomérulonéphrite, péricardite, cytopénie auto-immune)
Hypocomplémentémie
Taux d'anticorps anti-ADN natifs

Lupus érythémateux cutané subaigu

Lésions annulaires/polycycliques ou psoriasiformes (bordures érythémato-squameuses)
Lésions de la muqueuse buccale: érosions superficielles
Régions photoexposées +++: décolleté, tronc, membres, zones inter-articulaires (mais habituellement pas sur le visage)
Association à la présence d'anticorps anti-Ro/SSA → risque de lupus néonatal ⚠
Rôle inducteur de certains médicaments (terbinafine, griséofulvine, IPP, IEC, anti-TNFα, antiépileptiques…)

Lupus érythémateux discoïde (chronique)

Lésions érythémato-squameuses/atrophiques, télangiectasiques, dyschromiques + dilatation des orifices pilaires sur le visage et les oreilles
Lésions de la muqueuse buccale: érosions avec réseau blanchâtre (aspect identique au lichen plan muqueux)
Topographie: visage ++, oreilles, cuir chevelu (alopécie cicatricielle), dos des mains, tronc

Autres lésions chroniques

Lupus tumidus: lésions papuleuses érythémateuses et œdémateuses
Lupus verruqueux: lésions squameuses hypertrophiques
Panniculite lupique: lésions nodulaires sous-cutanées laissant une cicatrice atrophique cupuliforme
Lupus engelure: lésions papulo-squameuses du dos des mains ressemblant à des engelures

Lésions non spécifiques

Lésions vasculaires secondaires

Phénomène de Raynaud
Atteinte vasculaire inflammatoire (vascularite urticarienne)
Atteinte vasculaire thrombotique souvent associée au SAPL (livedo, nécrose cutanée extensive, purpura)

Alopécie diffuse (non cicatricielle contrairement à l'atteinte discoïde)

Biopsie cutanée: si doute diagnostique

Histologie standard

Vacuolisation de la couche basale
Dermite de l'interface: nécrose des kératinocytes de la couche basale épidermique avec infiltrat lymphocytaire
Atrophie épidermique
Hyperkératose orthokératosique
Infiltrat lymphocytaire du derme, périvasculaire et péri-annexiel
Autres: dépôts de mucine, œdème dermique

Immunofluoresence directe

Dépôts granuleux d'IgG et de C3 à la jonction dermo-épidermique (90 % lupus aigus et chroniques et 60 % lupus subaigus)

Atteintes rénales (20%)

Manifestations

Asymptomatique ++, parfois inaugurale
Protéinurie glomérulaire

Significative dès 0,5 g/g de créatininurie (ou 0,5 g/j)
Tous syndrome glomérulaire doit faire recherche un lupus chez une ♀ en période d'activité ovarienne

Parfois de rang néphrotique, presque toujours impur

Hématurie microscopique (80%)
GNRP

Indications de la PBR

Insuffisance rénale
Protéinurie > 0,5 g/j

Classification des GN lupiques

Classe	Description	Pourcentage	Clinique	Pronostic	Traitement
I	Lésions mésangiales isolées (dépôts immuns) en IF	< 2%	±hématurie ±protéinurie	Excellent	Abstention
II	Lésions mésangiales isolées en MO et en IF	15%	±hématurie ±protéinurie	Excellent	Abstention
III A ou C ou A/C	GN proliférative focale: <50% des glomérules atteints par des Lésions actives (A): prolifération endocapillaire ± extracapillaire et/ou dépôts immuns dans le mésangium ET sous endo-théliaux (capillaires = wire loops) Lésions chroniques (C): séquelles fibreuses	30%	Protéinurie ±hématurie ±SN ±IR	30% d'IR terminale et 15% de mortalité à 10 ans	Si activité (IIIA): cyclophosphamide IV ou MMF PO (3-6 mois) / MMF ou azathioprine en entretien plusieurs années ± stéroïdes (faible dose) + hydroxychloroquine Si chronicité (IIIC): abstention thérapeutique
IV A ou C ou A/C	GN proliférative diffuse: >50% des glomérules atteints par des lésions actives ou chroniques	50%	Protéinurie ±hématurie ±SN ±IR ±GNRP	Même pronostic que type III	Même TTT que type III
V	GN extramembraneuse (GEM): dépôts immuns granuleux en position extramembraneuse	10%	Protéinurie SN très fréquent ±hématurie	Bon en l'abs de SN 20% d'IR à 10 ans si SN persistant	Avis spécialisé Si SN: stéroïdes + IS (ex: MMF)
VI	Rein détruit par la GN lupique: >90% glomérules sclérosés	5%	IRC stade IV ou V	IR terminale	Préparation dialyse et transplantation

Atteintes rhumatologiques (80%)

Atteintes articulaires, souvent inaugurales

Arthralgies migratrices des petites articulations et genoux (25%)
Polyarthrite bilatérale, symétrique et distale (65%): IPP > MCP > poignets > genoux > cheville > coude > épaule
Ténosynovites, surtout des fléchisseurs des doigts
Monoarthrites, rares (évoquer C° infectieuse ++)

Rhumatisme de Jaccoud: subluxation des articulations MCP, réductible (exceptionnel)
Distinction avec la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Caractère migrateur/ fugace des arthralgies/arthrites
Caractère non destructeur
Dérouillage matinal plus court que dans la PR
Discordance douleurs importantes vs examen clinique pauvre

Atteintes osseuses

Ostéonécroses aseptiques (tête fémorale, tête humérale)

Induites par la corticothérapie ++

Rares (5% des cas)
Bilatérales et souvent asymptomatiques

Déminéralisation osseuse, multifactorielle

Activité de la maladie
Carence VIT D (éviction solaire)
Ménopause précoce (médicaments cytotoxiques)
Corticoïdes

Myalgies et faiblesse musculaire

Fréquents ++ (=/= myosite et atrophie musculaire rares)
Associées aux Ac anti-RNP
Plurifactorielles

Activité de la maladie
TTT: corticoïdes, hydroxychloroquine

Atteintes cardiovasculaires

Manifestations cardiaques (10-30%)

Péricardite: complication la plus fréquente, asymptomatique ++ (tamponnade rare mais possible)
Myocardite: rare (5-15%), signes électriques isolés le plus souvent (tb du rythme et de la conduction)
Lésions de l'endocarde

Prolapsus de la valve mitrale (25%)
Endocardite de Libman-Sacks: végétations non infectieuses donnant un aspect verruqueux aux valves

Athérosclérose accélérée

RR x 55 de développer une pathologique coronarienne (angor ou infarctus) comparativement aux sujets de même âge
Plurifactorielle

Inflammation chronique liée à la maladie
Corticothérapie

Vasculaires

Phénomène de Raynaud (35%)
HTA (30%)

Vascularites lupiques

Rare (1-15%)

Peuvent toucher les vaisseaux de tous calibres
Pas de spécificité histologique

Autres manifestations

Neurologiques (20-50%)

IRM → examen de 1^ère intention devant toute suspicion d'atteinte centrale

LCS: protéinorachie 1/3 cas ± pléiocytose

Centrales	Périphériques
Méningite aseptique Pathologie cérébrovasculaire Atteinte démyélinisante Céphalées Mouvements anormaux Convulsions Myélopathie Confusion aiguë Anxiété Troubles cognitifs Troubles de l'humeur Psychose	Syndrome de Guillain-Barré Dysautonomie Mononévrite simple/mutiple Myasthénie Neuropathie des nerfs crâniens Plexopathie Polyneuropathie

Digestives et hépatiques

Péritonite lupique (moins de 10%)
Hépatomégalie (10-30%) ± perturbation du BH
Hépatites auto-immunes et hépatite lupoïde (<2%)

Oculaires

Rétinite (5-20%) ± atteinte des nerfs oculomoteurs et du nerf optique
Syndrome sec dans le cadre d'une association au syndrome de Gougerot-Sjögren
Toxicité de l'hydroxychloroquine ⚠

Hématologiques

Adénopathies (≃50%)

Juxtacentrimétriques, non douloureuses
Histologie: hyperplasie folliculaire, nécrose (si doute avec un lymphome)

Splénomégalie possible lors des poussées

Pleuro-pulmonaires (15-40%)

Pleurésie: séro-fibrineuse (exsudative et lymphocytaire)
HTAP (primitive ou post-embolique)

Signes généraux (50-80%)

Fièvre, asthénie, anorexie
Signes d'évolutivité de la maladie

Examens complémentaires

Biologie

Bilan inflammatoire

VS ↗ lors des poussées dans 80-100% des cas

CRP peu élevée sauf si sérite/infection/thrombose

Anémie, plurifactorielle

Inflammatoire lors des poussées
AHAI
Autres plus rares: carence martiale, IRC, érythroblastopénie..

Leucopénie modérée: neutropénie ou lymphopénie
Thrombopénie, périphérique ++
Créatininémie ↗ si atteinte rénale
EPS: hypergammaglobulinémie, hyperalpha2
Hypocomplémentémie, 2 mécanismes

Hypocomplémentémie de consommation → reflet de l’activité lupique: ↓ C3, C4 et CH50
Déficit consititutionnel de l'une des protéines de la voie classique du complément: ↓ C2, C4, C1q

Immunologie

Ac anti-nucléaires (AAN)

Sensibles ++: présence constante
Spécificité faible: LES mais aussi autres MAI, hépatopathies, hémopathies, viroses, sujets sains..
Dépistage par IF indirecte sur cellules HEP2

Seuil de positivité: ≥ 1/160
Seuil pour exclure le diagnostic: ≤ 1/90

Spécificité AAN

Ac anti ADN bicaténaire (=anti-ADN natif, anti-dsDNA), spécifique

80-90% des cas de lupus évolutifs (++ forme sévère, néphropathie)

Méthodes de détection: ELISA, test de Farr, IF sur Crithidia luciliae

Fluctuations du taux corrélées aux manifestations cliniques

Ac anti-Ag nucléaires solubles (= anti-ENA)

Méthodes de détection: ELISA, immunodiffusion, immunoempreinte
Ac anti Sm: spécifique au lupus mais peu sensible (10-20%), + fréquents chez Asiatiques/Afro-américains

Ac anti-Ro/SSA et Ac anti-La/SSB: lupus subaigu et lupus néo-natal++

Ac anti-RNP: associés avec le développement de myosite et d'un syndrome de Raynaud

Aspect de la fluorescence	Anticorps	Fréquence
Homogène	Anti-ADN Anti-histones	LES 90% LES et lupus induit
Moucheté à gros grains	Anti-Sm Anti-RNP	LES 10% LES 30%, syndrome de Sharp
Moucheté fin	Anti-SSA/Ro Anti-SSB/La	LES 50%, 40%-70 des syndromes de Gougerot-Sjögren LES 20%

Autres auto-Ac

FR (20%)
Ac anti-histones: lupus médicamenteux (50-60%) ± LES idiopathiques

Pour bilan pré-thérapeutique

ECG
ECBU
Radiographie thoracique

Critères classifications ACR

Au moins quatre des critères suivants sont nécessaires pour déterminer un LES:

Éruption malaire
Lupus discoïde
Ulcérations orales ou nasopharyngées
Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques
Pleurésie ou péricardite
Protéinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie
Convulsions ou psychose
Critères hématologiques

Anémie hémolytique
ou leucopénie (< 4000/μL constatés à deux reprises)
ou lymphopénie (< 1500/μL constatés à deux reprises)
ou thrombopénie (< 100 000/μL) en l'absence de médicaments cytopéniants

Critères immunologiques

anti-ADN natif
ou anti-Sm
ou anti-phospholipides : sérologie syphilitique dissociée constatée à deux reprises en 6 mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine (IgG ou IgM)

Titre anormal de facteurs antinucléaires en l'absence de médicaments inducteurs

Formes cliniques particulières

LES chez la femme enceinte

Risques materno-foetaux

Poussée évolutive au cours de la grossesse ou post-partum ± séquelles
HTA, TVP
Hémorragies du post-partum
Prééclampsie
Lupus néonatal +/- BAV congénital (si anticorps anti Ro/SSA)
Prématurité, RCIU, mort néonatale
/!\ PAS d'impact sur la fertilité

CI à la grossesse

HTAP majeure
Atteinte respiratoire restrictive (CVF < 1L)
Insuffisance cardiaque
IRC (DFG < 40 ml/min/1,73 m²)
Atteinte rénale évolutive
Antcd de prééclampsie sévère ou de HELLP syndrome
Accident vasculaire (dans les 6 derniers mois)
Poussée lupique sévère récente

Surveillance clinico-biologique mensuelle

Poursuite hydrochloroquine + corticothérapie (faible dose)
IS: seul l'azathioprine est autorisé ⚠

Lupus médicamenteux

Médicaments inducteurs

Immuno-modulateurs (anti-TNFα ++ / IFN / sulfasalazine..)
Anti-arythmiques (quinine, quinidine..)
Anti-hypertenseurs (bêtabloquants, méthyldopa, énalapril..)
Anti-convulsivants (phénytoïne, primidone, carbamazépine)
Anti-thyroïdiens (propylthiouracile)
Antibiotiques (INZ, minocycline..)
Diurétiques (hydrochlorothiazide)
Psychotropes (chlorpromazine, lithium, clobazam)
Autres (L-dopa, simvastatine, défériprone)

Manifestations

Cliniques: moins sévère, atteinte rénale rare
Paracliniques: absence d'Ac anti-ADN à titré élevé → Ac anti-histones

Evolution: arrêt du traitement = normalisation clinique

Lupus néonatal

Enfants de mère présentant Ac anti-Ro/SSA ++ et/ou anti-La/SSB (exceptionnellement anti-RNP)
Manifestations

Cutanées ++
Bloc de conduction congénital: identifié le + souvent entre 18-24 SA → suivi par echocardiographie foetale
Rarement: AHAI, thrombopénie, hépatosplénomégalie
Disparaissent dans les 1^ersmois de vie

Syndrome de chevauchement

Association LES + autre MAI systémique ou spécifique d'organe
Exemples: LES + sclerodermie, LES + dermatomyosite

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Vous recevez en consultation au mois de juillet 2015 un homme de 29 ans, algérien en France depuis 6 mois, pour une altération de l’état général. Il est asthénique, et dit avoir perdu environ 10 kg en 3 mois. Il est célibataire sans enfant, n’a pas d’antécédent particulier et ne prend pas de traitement. Il exerce le métier de pâtissier. Il n’a pas de consommation d’alcool ou de tabac. A l’examen clinique, Son poids est de 60 kg pour 168 cm. Il n’a pas de fièvre. Il existe des adénopathies multiples des régions axillaires, cervicales, inguinales, juxta centimétriques, mobiles, indolores. Vous percevez également une splénomégalie modérée en fin d’inspiration. Le reste de l’examen est normal. Le patient ne décrit pas de sueurs, pas de prurit, pas de point d’appel douloureux.

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