Item 194 - Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des anti-phospholipides

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Résumé

Objectifs CNCI
  • Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des anti-phospholipides.
  • Décrire les principes du traitement et de la prise en charge au long cours.
Recommandations
  • Collège des enseignants de médecine interne - 4ème édition (2021)
  • Collège des enseignants de rhumatologie - 7ème édition (2021)
  • Collège des enseignants de dermatologie - 8ème édition (2022)
  • Collège des enseignants de néphrologie - 9ème édition (2021)
Mots-clésÀ savoir
  • Lupus: connectivite / auto-immun
  • Articulaire: polyarthrite non érosive
  • Cutanée: malaire / annulaire / discoïde
  • Rénale: NG +/- SN / hématurie / BU
  • AAN: Ac anti-DNA natifs / anti-Sm
  • NFS-P: AHAI / thrombopénie: Evans
  • Protéinurie +/- PBR dès que anomalie
  • Lupus induit: BB-TNF / anti-histone
  • Evolution chronique paroxystique
  • C°: rénale (aiguë) / CV (chronique)
  • MHD: FdR CV / Mdt / f. déclenchant
  • Mdtx: corticoïdes +++ (poso f/m/F)
  • Plaquenil (!! ES) ou IS en traitement de fond
  • Prise en charge à 100% (ALD)
  • SAPL = manif. clinique + Ac APL
  • APL: anti-cardiolipine / ACC lupique
  • Forme thrombotique: TVP / AVC
  • Forme obstétricale: FCS / PE / HRP
  • Sd catastrophique APL: ≥ 3 atteintes
  • AVK dès 1er épisode + SAPL prouvé
  • Grossesse: aspirine 36SA puis HNF
  • hCG et contraception
  • Facteur déclenchant
  • BU et protéinurie +/- PBR
  • CRP = N sinon infection
  • Corticoïdes: bilan préT / MA
  • AVK CI pendant la grossesse

A. LUPUS SYSTÉMIQUE

Généralités

Epidémiologie

  • Maladie auto-immune systémique non spécifique d'organe, la plus fréquente après le syndrome de Gougerot-Sjögren
    • Prévalence: 41 pour 100 000 habitants, surprévalence aux Antilles
    • Incidence: 3 à 4 pour 100 000 habitants
  • Terrain
    • Sex ratio: 9 ♀ / 1 ♂
    • Âge: 2ème/3ème décennie ++

Physiopathologie

  • Mécanismes lésionnels
    • Hyperactivité du système immunitaire → évènements inflammatoires → anticorps → lésions tissulaires
  • Facteurs génétiques
    • Lupus familiaux: 4-12% selon séries
    • Lupus chez l'enfant par déficit en C1q, C2 et C4
    • Taux de concordance (proportion de 2nd jumeau atteint quand le 1er est malade): 2-4% chez dizygotes, 24-56% chez monozygotes
  • Facteurs immunologiques
    • Défaut de clairance des corps apoptotiques et des complexes immuns circulants
    • Activation inappropriée du réseau des cellules dendritiques (cellules présentatrices d'antigènes professionnelles)
    • Sécrétion inappropriée d'interféron ⍺
    • Participation LT (folliculaires et régulateurs)
    • Perte de tolérance LB vis-à-vis des Ag du soi
  • Facteurs environnementaux
    • Exposition solaire (UVB > UVA)→ lésions cutanées et poussées
    • Tabac (actions pro-inflammatoires)
    • Stress
    • Viraux: EBV, CMV, parvovirus B19
    • Médicaments (>120)
  • Facteurs endocriniens: oestrogènes, évoquée devant la forte prévalence chez la ♀ et poussées au cours de la grossesse

Diagnostic

Fréquence relative des manifestations cliniques

FréquenceType d'atteinte
Fréquent (> 50%)
  • Rash malaire (lupus aigu)
  • Arthralgies/arthrites (douleurs articulaires)
  • Fièvre
Moins fréquent (30-50%)
  • Photosensibilité
  • Syndrome sec
  • Sérites (pleurésie, péricardite)
  • Atteinte rénale
  • Phénomène de Raynaud
  • Atteintes neurologiques
Peu fréquent (10-30%)
  • Ulcérations buccales
  • Lupus discoïde
  • Lupus subaigu
  • Splénomégalie
  • Adénomégalies
Rare (moins de 10%)
  • Atteinte pulmonaire hors sérite
  • Myosite

Atteintes dermatologiques (80%)

  • Lésions lupiques spécifiques: photosensibles, photodistribuées ++
    • Lupus érythémateux aigu
      • Lésions maculeuses/papuleuses, en plaques, érythémateuses
      • Vespertilio: atteinte symétrique du visage (ou « masque de loup » ou « ailes de papillon »)
      • Lésions s'étendant souvent sur le front, le cou, le décolleté, le dos des mains, respectent sillons naso-géniens ⚠
      • Lésions muqueuses: chéilite lupique (inflammation des lèvres), érosions superficielles du palais dur 
      • Atteinte cutanée souvent associée et d'évolution parallèle aux atteintes systémiques de lupus:
        • Atteinte d'organe (glomérulonéphrite, péricardite, cytopénie auto-immune)
        • Hypocomplémentémie
        • Taux d'anticorps anti-ADN natifs 
    • Lupus érythémateux cutané subaigu
      • Lésions annulaires/polycycliques ou psoriasiformes (bordures érythémato-squameuses)
      • Lésions de la muqueuse buccale: érosions superficielles
      • Régions photoexposées +++: décolleté, tronc, membres, zones inter-articulaires (mais habituellement pas sur le visage)
      • Association à la présence d'anticorps anti-Ro/SSA risque de lupus néonatal
      • Rôle inducteur de certains médicaments (terbinafine, griséofulvine, IPP, IEC, anti-TNFα, antiépileptiques…)
    • Lupus érythémateux discoïde (chronique)
      • Lésions érythémato-squameuses/atrophiques, télangiectasiques, dyschromiques + dilatation des orifices pilaires sur le visage et les oreilles 
      • Lésions de la muqueuse buccale: érosions avec réseau blanchâtre (aspect identique au lichen plan muqueux)
      • Topographie: visage ++, oreilles, cuir chevelu (alopécie cicatricielle), dos des mains, tronc
    • Autres lésions chroniques
      • Lupus tumidus: lésions papuleuses érythémateuses et œdémateuses
      • Lupus verruqueux: lésions squameuses hypertrophiques
      • Panniculite lupique: lésions nodulaires sous-cutanées laissant une cicatrice atrophique cupuliforme
      • Lupus engelure: lésions papulo-squameuses du dos des mains ressemblant à des engelures
  • Lésions non spécifiques
    • Lésions vasculaires secondaires
      • Phénomène de Raynaud
      • Atteinte vasculaire inflammatoire (vascularite urticarienne)
      • Atteinte vasculaire thrombotique souvent associée au SAPL (livedo, nécrose cutanée extensive, purpura)
    • Alopécie diffuse (non cicatricielle contrairement à l'atteinte discoïde)
  • Biopsie cutanée: si doute diagnostique
    • Histologie standard
      • Vacuolisation de la couche basale
      • Dermite de l'interface: nécrose des kératinocytes de la couche basale épidermique avec infiltrat lymphocytaire
      • Atrophie épidermique
      • Hyperkératose orthokératosique
      • Infiltrat lymphocytaire du derme, périvasculaire et péri-annexiel
      • Autres: dépôts de mucine, œdème dermique
    • Immunofluoresence directe
      • Dépôts granuleux d'IgG et de C3 à la jonction dermo-épidermique (90 % lupus aigus et chroniques et 60 % lupus subaigus)

Atteintes rénales (20%)

  • Manifestations
    • Asymptomatique ++, parfois inaugurale
    • Protéinurie glomérulaire
      • Significative dès 0,5 g/g de créatininurie (ou 0,5 g/j)
      • Tous syndrome glomérulaire doit faire recherche un lupus chez une ♀ en période d'activité ovarienne
      • Parfois de rang néphrotique, presque toujours impur
    • Hématurie microscopique (80%)
    • GNRP
  • Indications de la PBR
    • Insuffisance rénale
    • Protéinurie > 0,5 g/j
  • Classification des GN lupiques

Classe

Description

Pourcentage

CliniquePronosticTraitement

I

  • Lésions mésangiales isolées (dépôts immuns) en IF
  •  < 2%
  • ±hématurie
  • ±protéinurie
  • Excellent
  • Abstention

II

  • Lésions mésangiales isolées en MO et en IF
  • 15%
  • ±hématurie
  • ±protéinurie
  • Excellent
  • Abstention

III A ou C ou A/C

  • GN proliférative focale: <50% des glomérules atteints par des
    • Lésions actives (A): prolifération endocapillaire ± extracapillaire et/ou dépôts immuns dans le mésangium ET sous endo-théliaux (capillaires = wire loops)
    • Lésions chroniques (C): séquelles fibreuses
  • 30%
  • Protéinurie
  • ±hématurie
  • ±SN
  • ±IR
  • 30% d'IR terminale et 15% de mortalité à 10 ans
  • Si activité (IIIA): cyclophosphamide IV ou MMF PO (3-6 mois) / MMF ou azathioprine en entretien plusieurs années ± stéroïdes (faible dose) + hydroxychloroquine
  • Si chronicité (IIIC): abstention thérapeutique

IV A ou C ou A/C

  • GN proliférative diffuse: >50% des glomérules atteints par des lésions actives ou chroniques
  • 50% 
  • Protéinurie
  • ±hématurie
  • ±SN
  • ±IR
  • ±GNRP
  • Même pronostic que type III
  • Même TTT que type III

V

  • GN extramembraneuse (GEM): dépôts immuns granuleux en position extramembraneuse
  • 10%
  • Protéinurie
  • SN très fréquent
  • ±hématurie
  • Bon en l'abs de SN
  • 20% d'IR à 10 ans si SN persistant
  • Avis spécialisé
  • Si SN: stéroïdes + IS (ex: MMF)

VI

  • Rein détruit par la GN lupique: >90% glomérules sclérosés
  • 5%
  • IRC stade IV ou V
  • IR terminale
  • Préparation dialyse et transplantation

Atteintes rhumatologiques (80%)

  • Atteintes articulaires, souvent inaugurales
    • Arthralgies migratrices des petites articulations et genoux (25%)
    • Polyarthrite bilatérale, symétrique et distale (65%): IPP > MCP > poignets > genoux > cheville > coude > épaule
    • Ténosynovites, surtout des fléchisseurs des doigts
    • Monoarthrites, rares (évoquer C° infectieuse ++)
    • Rhumatisme de Jaccoud: subluxation des articulations MCP, réductible (exceptionnel)
    • Distinction avec la polyarthrite rhumatoïde (PR)
      • Caractère migrateur/ fugace des arthralgies/arthrites
      • Caractère non destructeur
      • Dérouillage matinal plus court que dans la PR
      • Discordance douleurs importantes vs examen clinique pauvre
  • Atteintes osseuses
    • Ostéonécroses aseptiques (tête fémorale, tête humérale)
      • Induites par la corticothérapie ++
      • Rares (5% des cas)
      • Bilatérales et souvent asymptomatiques
    • Déminéralisation osseuse, multifactorielle
      • Activité de la maladie
      • Carence VIT D (éviction solaire)
      • Ménopause précoce (médicaments cytotoxiques)
      • Corticoïdes
  • Myalgies et faiblesse musculaire
    • Fréquents ++ (=/= myosite et atrophie musculaire rares)
    • Associées aux Ac anti-RNP
    • Plurifactorielles
      • Activité de la maladie
      • TTT: corticoïdes, hydroxychloroquine

Atteintes cardiovasculaires

  • Manifestations cardiaques (10-30%)
    • Péricardite: complication la plus fréquente, asymptomatique ++ (tamponnade rare mais possible)
    • Myocardite: rare (5-15%), signes électriques isolés le plus souvent (tb du rythme et de la conduction)
    • Lésions de l'endocarde
      • Prolapsus de la valve mitrale (25%)
      • Endocardite de Libman-Sacks: végétations non infectieuses donnant un aspect verruqueux aux valves
  • Athérosclérose accélérée
    • RR x 55 de développer une pathologique coronarienne (angor ou infarctus) comparativement aux sujets de même âge
    • Plurifactorielle
      • Inflammation chronique liée à la maladie
      • Corticothérapie
  • Vasculaires
    • Phénomène de Raynaud (35%)
    • HTA (30%)
    • Vascularites lupiques
      • Rare (1-15%)
      • Peuvent toucher les vaisseaux de tous calibres
      • Pas de spécificité histologique

Autres manifestations

  • Neurologiques (20-50%)
    • IRM → examen de 1ère intention devant toute suspicion d'atteinte centrale
    • LCS: protéinorachie 1/3 cas ± pléiocytose
Centrales Périphériques
  • Méningite aseptique
  • Pathologie cérébrovasculaire
  • Atteinte démyélinisante
  • Céphalées
  • Mouvements anormaux
  • Convulsions
  • Myélopathie
  • Confusion aiguë
  • Anxiété
  • Troubles cognitifs
  • Troubles de l'humeur
  • Psychose
    • Syndrome de Guillain-Barré
    • Dysautonomie
    • Mononévrite simple/mutiple
    • Myasthénie
    • Neuropathie des nerfs crâniens
    • Plexopathie
    • Polyneuropathie
    • Digestives et hépatiques
      • Péritonite lupique (moins de 10%)
      • Hépatomégalie (10-30%) ± perturbation du BH
      • Hépatites auto-immunes et hépatite lupoïde (<2%)
    • Oculaires
      • Rétinite (5-20%) ± atteinte des nerfs oculomoteurs et du nerf optique
      • Syndrome sec dans le cadre d'une association au syndrome de Gougerot-Sjögren
      • Toxicité de l'hydroxychloroquine
    • Hématologiques
      • Adénopathies (≃50%)
        • Juxtacentrimétriques, non douloureuses
        • Histologie: hyperplasie folliculaire, nécrose (si doute avec un lymphome)
      • Splénomégalie possible lors des poussées
    • Pleuro-pulmonaires (15-40%)
      • Pleurésie: séro-fibrineuse (exsudative et lymphocytaire)
      • HTAP (primitive ou post-embolique)
    • Signes généraux (50-80%)
      • Fièvre, asthénie, anorexie
      • Signes d'évolutivité de la maladie

    Examens complémentaires

    • Biologie
      • Bilan inflammatoire
        • VS ↗ lors des poussées dans 80-100% des cas
        • CRP peu élevée sauf si sérite/infection/thrombose
      • Anémie, plurifactorielle
        • Inflammatoire lors des poussées
        • AHAI
        • Autres plus rares: carence martiale, IRC, érythroblastopénie..
      • Leucopénie modérée: neutropénie ou lymphopénie
      • Thrombopénie, périphérique ++
      • Créatininémie ↗ si atteinte rénale
      • EPS: hypergammaglobulinémie, hyperalpha2
      • Hypocomplémentémie, 2 mécanismes
        • Hypocomplémentémie de consommation → reflet de l’activité lupique: ↓ C3, C4 et CH50
        • Déficit consititutionnel de l'une des protéines de la voie classique du complément: ↓ C2, C4, C1q
    • Immunologie
      • Ac anti-nucléaires (AAN)
        • Sensibles ++: présence constante
        • Spécificité faible: LES mais aussi autres MAI, hépatopathies, hémopathies, viroses, sujets sains..
        • Dépistage par IF indirecte sur cellules HEP2
          • Seuil de positivité: ≥ 1/160
          • Seuil pour exclure le diagnostic: ≤ 1/90
      • Spécificité AAN
        • Ac anti ADN bicaténaire (=anti-ADN natif, anti-dsDNA), spécifique
          • 80-90% des cas de lupus évolutifs (++ forme sévère, néphropathie)
          • Méthodes de détection: ELISA, test de Farr, IF sur Crithidia luciliae
          • Fluctuations du taux corrélées aux manifestations cliniques
        • Ac anti-Ag nucléaires solubles (= anti-ENA)
          • Méthodes de détection: ELISA, immunodiffusion, immunoempreinte
          • Ac anti Sm: spécifique au lupus mais peu sensible (10-20%), + fréquents chez Asiatiques/Afro-américains
          • Ac anti-Ro/SSA et Ac anti-La/SSB: lupus subaigu et lupus néo-natal++
          • Ac anti-RNP: associés avec le développement de myosite et d'un syndrome de Raynaud
      Aspect de la fluorescenceAnticorpsFréquence
      Homogène
      • Anti-ADN
      • Anti-histones
      • LES 90%
      • LES et lupus induit
      Moucheté à gros grains
      • Anti-Sm
      • Anti-RNP
      • LES 10%
      • LES 30%, syndrome de Sharp
      Moucheté fin
      • Anti-SSA/Ro
      • Anti-SSB/La
      • LES 50%, 40%-70 des syndromes de Gougerot-Sjögren
      • LES 20%
        • Autres auto-Ac
          • FR (20%)
          • Ac anti-histones: lupus médicamenteux (50-60%) ± LES idiopathiques
      • Pour bilan pré-thérapeutique
        • ECG
        • ECBU
        • Radiographie thoracique

      Critères classifications ACR

      • Au moins quatre des critères suivants sont nécessaires pour déterminer un LES:
        • Éruption malaire
        • Lupus discoïde
        • Ulcérations orales ou nasopharyngées
        • Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques
        • Pleurésie ou péricardite
        • Protéinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie
        • Convulsions ou psychose
        • Critères hématologiques
          • Anémie hémolytique
          • ou leucopénie (< 4000/μL constatés à deux reprises)
          • ou lymphopénie (< 1500/μL constatés à deux reprises)
          • ou thrombopénie (< 100 000/μL) en l'absence de médicaments cytopéniants
        • Critères immunologiques
          • anti-ADN natif 
          • ou anti-Sm
          • ou anti-phospholipides : sérologie syphilitique dissociée constatée à deux reprises en 6 mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou anticorps anti-cardiolipine (IgG ou IgM)
        • Titre anormal de facteurs antinucléaires en l'absence de médicaments inducteurs

      Formes cliniques particulières

      • LES chez la femme enceinte
        • Risques materno-foetaux
          • Poussée évolutive au cours de la grossesse ou post-partum ± séquelles
          • HTA, TVP
          • Hémorragies du post-partum
          • Prééclampsie
          • Lupus néonatal +/- BAV congénital (si anticorps anti Ro/SSA)
          • Prématurité, RCIU, mort néonatale
          • /!\ PAS d'impact sur la fertilité
        • CI à la grossesse
          • HTAP majeure
          • Atteinte respiratoire restrictive (CVF < 1L)
          • Insuffisance cardiaque
          • IRC (DFG < 40 ml/min/1,73 m2)
          • Atteinte rénale évolutive
          • Antcd de prééclampsie sévère ou de HELLP syndrome
          • Accident vasculaire (dans les 6 derniers mois)
          • Poussée lupique sévère récente
        • Surveillance clinico-biologique mensuelle
          • Poursuite hydrochloroquine + corticothérapie (faible dose)
          • IS: seul l'azathioprine est autorisé ⚠
      • Lupus médicamenteux
        • Médicaments inducteurs
          • Immuno-modulateurs (anti-TNFα ++ / IFN / sulfasalazine..)
          • Anti-arythmiques (quinine, quinidine..)
          • Anti-hypertenseurs (bêtabloquants, méthyldopa, énalapril..)
          • Anti-convulsivants (phénytoïne, primidone, carbamazépine)
          • Anti-thyroïdiens (propylthiouracile)
          • Antibiotiques (INZ, minocycline..)
          • Diurétiques (hydrochlorothiazide)
          • Psychotropes (chlorpromazine, lithium, clobazam)
          • Autres (L-dopa, simvastatine, défériprone)
        • Manifestations
          • Cliniques: moins sévère, atteinte rénale rare
          • Paracliniques: absence d'Ac anti-ADN à titré élevé → Ac anti-histones
        • Evolution: arrêt du traitement = normalisation clinique
      • Lupus néonatal
        • Enfants de mère présentant Ac anti-Ro/SSA ++ et/ou anti-La/SSB (exceptionnellement anti-RNP)
        • Manifestations
          • Cutanées ++
          • Bloc de conduction congénital: identifié le + souvent entre 18-24 SA → suivi par echocardiographie foetale
          • Rarement: AHAI, thrombopénie, hépatosplénomégalie
          • Disparaissent dans les 1ers mois de vie
      • Syndrome de chevauchement
        • Association LES + autre MAI systémique ou spécifique d'organe
        • Exemples: LES + sclerodermie, LES + dermatomyosite
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