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Item 20 - La méthodologie de la recherche expérimentale et clinique.

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Résumé

Objectifs CNCI
Élaborer une question scientifique et effectuer une recherche documentaire sur un sujet, et une analyse critique des données existantes. Élaborer une hypothèse de travail et expliquer les processus expérimentaux mis en œuvre. Analyser, discuter et présenter un travail expérimental. Analyser et argumenter les grands types d'études cliniques. Décrire l'information du patient et le consentement éclairé. Connaître les grands principes de la réglementation de la recherche clinique (voir item 8).
Recommandations
Collège de Santé Publique, 4ème édition (2019)
Mots-clés	À savoir
Pré-clinique : in vitro/animaux / rationnel Phase I : toxicité / DMT / sécurité Phase II : efficacité / dose-effet / posologies Phase III : supériorité / ETR / AMM Phase IV : pharmacovigilance	Consentement éclairé écrit

Phases de développement d’un médicament

Études pré-cliniques

Définition : étude de l’action biologique du médicament
Caractéristiques

Sujets : in vitro puis modèles animaux
Durée : variable (années)
Paramètres étudiés

In vitro : mécanismes moléculaires et biologiques
Modèles animaux : toxicité / pharmacocinétique

Objectif : déterminer les bases scientifiques (« rationnel ») motivant des études cliniques

Essais de phase I

Définition : étude de la toxicité et de la tolérance
Caractéristiques

Sujets : petit nombre de volontaires sains (sauf essais en cancérologie / pédiatrie / VIH...)
Durée : ~ 1an
Paramètres étudiés

Tolérance : détermination de la dose maximale tolérée (DMT)
Pharmacocinétique : 1ère évaluation pour phase II
Biomarqueur de réponse au traitement

Objectif : déterminer la sécurité du médicament chez l’Homme

Essais de phase II

Définition : étude de l’efficacité pharmacologique
Caractéristiques

Sujets : nombre limité de malades
Durée : 1-2 ans
Paramètres étudiés

Pharmacodynamie : détermination de la relation dose-effet (dose efficace)
Pharmacocinétique : administration / biodisponibilité / élimination

Objectif : détermination des conditions optimales de prescription (posologie / voie / rythme)

Essais de phase III

Définition : étude de la supériorité thérapeutique (efficacité comparative)
Caractéristiques

Sujets : grand nombre de malades
Durée : plusieurs années
Méthodologie : essai thérapeutique randomisé (cf item LCA)
Paramètres étudiés : tests statistiques comparatifs (p)

Efficacité : supériorité par rapport au placebo/traitement de référence
Sécurité : effets secondaires et rapport bénéfice/risque (!! toujours)

Objectif : déterminer la supériorité thérapeutique pour obtention de l’AMM

AMM

Délivrance

Après preuve de l’efficacité thérapeutique (essai phase III)
Par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)
ou l'EMA (Agence européenne des médicaments)

Contenu

Autorise la mise sur le marché
Détermine les indications précises
Détermine les conditions de remboursement (Commission de la Transparence)

Exploitation du brevet :

20 ans à compter du jour de dépôt de la demande (= début du développement) ⇒ protection pendant 5-10 ans post-AMM seulement
Pour compenser : « certificat complémentaire de protection » (CPP) ⇒ prolonge la durée maximum du brevet pour 5 ans au maximum

Essais de phase IV

Définition : étude de la pharmacovigilance
Caractéristiques

Sujets : ensemble de la population à qui le médicament est prescrit
Durée : après l’AMM ⇒ premières années de commercialisation
Paramètres étudiés

Efficacité et tolérance en conditions usuelles
Recherche d’ES rares / bénéfices sur de nouveaux groupes

Objectif : modification (extension ou restriction) de l’AMM, voire retrait

Acteurs des essais thérapeutiques

Promoteur

Identité

Personne physique ou morale
En pratique : promoteur = laboratoire pharmaceutique

Rôles

Prend l’initiative de l’essai
Assure la gestion et vérifie le financement
Intégralement responsable de l’essai : qualité, conséquences, etc.

Obligations du promoteur

Obtenir avis CPP
Obtenir autorisation ANSM
S'assurer que la recherche est financée
Sélectionner les investigateurs
Souscrire à une assureance responsabilité civile spécifique si catégorie 1 et 2
Informer CPP et ANSM des EI et de la fin de la recherche

Investigateur(s)

Identité

Investigateur principal désigné par le promoteur
Coordinateur si multicentrique (membres de l'équipes = collaborateurs de l'investigateur)

Rôles : responsable de la réalisation pratique de l’essai

Recrutement / consentement / information du patient
Administration des traitements ou vérifier l'administration à ce qui est prévu dans le protocole
Se conformer au guide européen des bonnes pratiques de la recherche clinique
Évaluation des critères de jugement
Recueil des données
Déclaration des évènements indésirables au promoteur

Participants

Obligation : affiliée à un régime de la SS
Sujets participant à l’essai, qu’ils recoivent ou non un traitement
Doivent être informés : information claire / loyale / orale et écrite (à savoir)
Doivent donner leur consentement : libre / éclairé / exprès / écrit (à savoir)
Peut se retirer de l’étude à tout moment sans préjudice

Comités de Protection des Personnes (CPP)

Identité

Équivalent français des « Research Ethics Committees »
Anciennement : "comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale" (CCPPRB)
Indépendants et agréés pour 6 ans par le ministère de la Santé
Saisis par le promoteur (CPP de l’inter-région dans laquelle l’investigateur exerce)
40 CPP agréés par le ministère de la Santé et répartis sur 7 inter-régions
Composition : pluridisciplinaire ⇒ 14 membres nommés par l'ARS