Item 202 - Biothérapies et thérapies ciblées

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Résumé

Objectifs CNCI
  • Connaître les bases cellulaires et moléculaires des cellules souches embryonnaires et adultes, des cellules reprogrammées
  • Connaître les principes et principales indications de thérapie cellulaire
  • Expliquer les principes d’évaluation des biothérapies.
  • Connaître les bases cellulaires et tissulaires d’action des thérapies ciblées
  • Argumenter les principes de prescription et de surveillance

Généralités et nomenclature

  • Définition des biothérapies
    • Ensemble des substances prodites et purifiées à partir de l'utilisation d'organismes vivants ou d'animaux modifiés dans le but de traiter des maladies
  • Biothérapie représentée par les greffes
    • Autogreffe: repose sur conditionnement = chimiothérapie intensive = sortie plus rapide d'aplasie
    • Allogreffe: repose sur conditionnement + GVT (greffon contre tumeur/leucémie)
    • ⇒ principe de biothérapie identique =  cellules souches hématopoïétiques prélevées reconstituant une hématopoïèse efficace.
  • Thérapie cellulaire
    • Modification ex vivo de cellules, en utilisant des vecteurx nucléaires pour conférer aux cellules un gains de fonction permettant une correction de deficit (le plus souvent métabolique) in vivo
  • Anticorps anti protéine cible et protéines de fusion : DMARD (Drug Modifing the Activity of Rheumatic Disease)
    • Traitements conventionnels : csDMARD (conventionnels)
      • MTX & léflunomide & sulfasalazine & hydroxychloroquine
    • Traitements ciblés
      • bDMARD (biologiques)
        • ex: anti TNF, anti récepteurs à l'IL1 ou à l'IL6, antiIL12, antiIL 17, antiIL23, anti-CD20 (rituximab), anti-BAFF (bélimumab) ou anti-CTLA4-Ig (abatacept)
          • Parmi les bDMARD
            • boDMARD = bDMARD originaux: anti TNF
            • bsDMARD = bDMARD bioSimilaires
              • Copies des molécules originales, efficacité et tolérance similaire mais moindre cout
        • tsDMARD (targeted synthetic) = sDMARD ciblés
          • ex: inhibiteurs de kinase (JAKi) ou inhibiteurs de la phosphodiestérase (aprémilast)
        • Autre subtilité de nomenclature: le suffixe attribué
          • -cept = protéines de fusion ( abatacept)
          • -mab = anticorps monoclonaux ( Cetuximab)
            • -ximab = AC monoclonaux chimériques (infliximab) (humain / murine)
            • -zumab = AC monoclonaux partiellement humanisés ( tocilizumab)
            • -mumab = AC monoclonaux humanisés complètement ou humains ( adalimumab)

      Anticorps monoclonaux

      • Mécanisme d’action:
        • Protéines produites en laboratoire
          • Dirigées contre un même épitode (portion d'un antigène)
          • 2 portions Fab = reconaissent spécifiquement un épitope
          • 1 portion Fc = recrutement de tel ou tel effecteur immunologique
        • Inconvénient
          • 1ers Ac monoclonaux : origine murine = immunisation rapide contre le médicament
          • > Humanisation progressive
        • Choix de l'issotoope
          • Effet cytotoxique : IgG1
          • Non cytotoxique : IgG2 ou IgG4
    • Mécanisme d'action du rituximab
      • Définition
        • IgG1 kappa chimérique (murine et humaine) contre le CD20
        • Exprimée par la plupart des LB (sauf : précurseurs B et plasmocytes)
      • 4 mécanismes d'action
        • Lyse cellulaire médiée par le complément
          • Recrutement de C1q > activation de la voie classique du complément + formation du CAM > mort cellulire
        • Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
          • Recrutement des cellules NK / macrophages > libération des protéines cytotoxiques > phagocytose > destruction de la cellule cibke
        • Phagocytose dépendante des Ac
          • Recrutement des cellules phagocytaires > activation par la portion Fc fixée sur le CD20 > phagocytose
        • Effet anti-tumoral direct
          • Transduction de signal à partir du CD20 > activation d'un flux calcique > activation d'un processus apoptotique de la cellule cible
      • Efficacité : la plupart des lymphomes B / LLC
      • Administration : IV
      • EIIR
        • fièvre / rash / hypotension
        • Souvent modéré > réduire le débit de la première perfusion
        • Pas de CI à la poursuite du ttt
      • Toxicité
        • Hématologique : inexistante hors lymphopénie B et hypogamma inconstante
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