Item 219 - Pathologie du fer chez l'adulte et l'enfant

Rappel sur le métabolisme du Fer

• Stock total: ~ 4g (dont 80% dans GR)
• Sites de stockage: foie + tissu réticulo-endothélial
• Absorption: duodénum + jéjunum proximal (taux d'absorption: 10%)
• Fer circulant: faible proportion (1%, lié à la transferrine)
• Elimination physiologique: 1-2 mg/j (desquamation cutanée et intestinale, règles chez la F)
• Protéines impliquées
• DMT1 : pôle apicale entérocyte = absorption du fer
• Ferroportine: pôle antérobasal entérocyte et macrophage = relarguage sanguin du fer
• Transferrine : transport sanguin du fer par l'intermédiaire d'un R à la transferrine / délivre en périphérie
• Ferritine : stockage / plasmatique + hépatocytaire / rapidement mobilisable
• Hémosidérine : protéine de stockage du fer / lentement mobilisable
• Hepcidine ++:
• Synthétisé par le foie
• Hormone de régulation de l'absorption du fer (PAS de régulation de l'élimination)
• Dégradation de la ferroportine ==> augmentation rétention fer dans macrophages et entérocytes ==> inhibe absorption fer
• Synthèse hepcidine diminué lorsque les besoins en fer augmentent
• Métabolisme du fer = circuit fermé
• Fer récupéré par macrophages à partir de GR sénéscents
• Puis réutilisé principalement pour l'érythropoïèse (principal constituant de l'hème)

Physiopathologie et génétique

• Transmission autosomique récessive / pénétrance incomplète / expressivité variable
• Due à une mutation du gène HFE (> 95% des cas)
• 2 mutations : C282Y et H63D / homozygotes C282Y/C282Y dans 90% des cas
• Pénétrance si homozygotes: clinique = 40% mais biologique (CST > 45%) = 100%
• Variant C282Y présent à l'état hétérozygote chez 5-10% de la population (+ fréquent chez les bretons)
• Conséquences
• Augementation des transporteurs DMT1 et ferroportine
• Augmentation de l’absorption duodénale du fer
• Accumulation de fer dans l'organisme
• Dépôts de fer libre dans de tissus = foie / coeur / pancréas / peau / hypophyse
• Diminution de la synthèse d'hepcidine donc augmentation absorption
• Remarques
• Femmes « protégées » par pertes menstruelles: signes cliniques plus tardifs
• Vitamine C augmente l’absorption de fer donc aggrave l’hémochromatose

Clinique

• Interrogatoire
• Atcd familiaux d’hémochromatose (transmission AR) / origine bretonne
• Rechercher une surcharge II: hémolyse chronique / hépatopathie
• Symptôme majeur = asthénie chronique ++
• Dépôts de fer = 6 localisations +++
• Atteinte cutanée (70%)
• « Mélanodermie sale » (grisâtre ou brune: cf dépôts fer + mélanine)
• Exceptionnelle de nos jours
• Atteinte hépatique (75%)
• Elevation des enzymes hépatiques (ALAT ++, <3N)
• Hépatomégalie
• Cirrhose et ses C° (90% des décès)
• Risque de 5%/an de CHC en cas de cirrhose
• Atteinte cardiaque (31%)
• Cardiomyopathie dilatée (CMD) de survenue tardive
• +/- complications: trouble du rythme (FA+++)/ insuffisance cardiaque
• Atteinte pancréatique (48%)
• Insuffisance endocrine = diabète secondaire (stade tardif)
• !! Remarques
• PAS d’insuffisance pancréatique exocrine dans hémochromatose
• Il s'agit d’un diabète secondaire (et non d’un D1 même si carence)
• Atteinte hypophysaire (45%)
• Hypogonadisme hypogonadotrope +/- complications: ostéoporose +++ (30%)
• H: impuissance / F: aménorrhée
• Atteintes des autres axes rares ++ (hypothyroïdie, ISA)
• Atteinte articulaire (44%)
• Arthralgies chronique
• Atteinte 2ème et 3ème MCP caractéristique ("poignée de main douloureuse")
• Mais aussi: IPP, poignets, genoux, chevilles, épaules, hanches
• Plutôt arthralgies d'effort / peu inflammatoires
• Epanchement articulaire rare
• Chondrocalcinose (CCA) secondaire:
• Poignet / symphyse pubienne / genou
• Y penser devant apparition <50 ans ++

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif de surcharge en fer
• Dosage couplé: coefficient de saturation de la transferrine (CST) + ferritinémie
• CST
• Marqueur le + Se et Sp de la maladie
• Seuil fixé à 45%
• Ferritinémie
• Estimation des réserves en fer
• Normales: H < 300μg/L ou F < 200μg/L
• Élévation + tardive que le CST dans l'hémochromatose
• !! Causes d'augmentation de la ferritinémie sans surcharge en fer (cf. infra)
• CST > 45%
• Suspicion d'hémochromatose forte ++
• Férritinémie élevée = renforce la suspicion
• Férritinémie normale = stade précoce d'hémochromatose
• Indication à réalisation d'étude génétique
• CST < 45%
• Diagnostic d'hémochromatose éliminé
• Férritinémie élevée = rechercher autre cause de surcharge en fer
• Bilan biologique de 1ère intention:
• NFS-Réticulocytes-CRP
• BHC
• TSH
• GAJ-CT-TG
• CPK-haptoglobine
• Férritinémie normale = absence de surcharge en fer
• Pour diagnostic de certitude
• Etude génétique +++
• Consultation de conseil génétique / consentement éclairé écrit (à savoir)
• Indications = CST > 45% ou dans le cadre d’une enquête familiale
• Recherche des mutations C282Y et H63D du gène de la HFE
• Diagnostic confirmée si:
• Homozygotie C282Y/C282Y
• ou hétérozygotie composite C282Y/H63D
• Si recherche mutation négative ou hétérozygotie simplex
• Être très critique vis-à-vis du diagnostic d'hémochromatose ++
• Rechercher autre cause d'élévation du CST:
• Supplémenations martiales excessives
• Anémies hémolytiques
• Dysérythropoïèses
• Cytolyses majeures
• IHC
• Surcharges en fer IIr
• Si contexte très évocateur d'hémochromatose et élévation persistante ferritiniémie:
• Evoquer autre forme d'hémochromatose héréditaire
• Hémochromatose juvénile
• Mutation du gène du R de la transferrine
• Etc
• Tests génétiques de 2nd intention
• Réalisation d'une PBH
• Ponction-biopsie hépatique (PBH)
• !! Moins utilisé qu'auparavant
• A visée
• diagnostique: anomalie ferrique avec enquête génétique négative
• pronostique: suspicion d'atteinte hépatique sévère

• Recours à un spécialiste
• Selon clinique et résultats examens complémentaires
• Systématique si:
• Ferritiniémie >1000 μg/L
• Indication à réalisation IRM quantitative-PBH

Dépistage familial

• Systématique chez tous les apparentés 1er degré
• Chez les jeunes adultes ++ (caractère tardif des manifestations cliniques)
• CST + Ferritinémie en 1ère intention
• Bilan perturbé = test génétique pour confirmer diagnostic
• Bilan normal = 2 options:
• Surveillance régulière du bilan martial
• Conseil et dépistage génétique (réseau spécialisé)

Diagnostics différentiels

• Causes de surcharges en fer secondaire
• Transfusions répétées (myélodysplasie ++, LLC, thalassémie, etc)
• Hémolyses chroniques: corpusculaires / extra-corpusculaires
• Hépatopathies chronique: alcoolique / virales / NASH Cirrhose et complications.
• Prophyrie cutanée tardive
• Syndrome métabolique
• Maladie de la ferroportine
• Hémosidérose africaine
• Acéruléoplasminémie
• Atransferrinémie congénitale
• Causes d’augmentation de la ferritinémie sans surcharge en fer
• Syndrome inflammatoire +++
• Cytolyse hépatique ou musculaire
• Syndrome métabolique, NASH, diabète
• Intoxication éthylique chronique
• Cancers, hémopathies