Item 291 - Cancer : cancérogénèse, oncogénétique.

Histoire naturelle du cancer

• Cancer: résulte de la multiplication de cellules qui :
• échappent aux mécanismes régulant l’homéostasie tissulaire (prolifération, survie et différenciation cellulaire)
• et acquièrent les capacités d’envahir les tissus avoisinants (envahissement loco-régional) et à distance (métastases)
• Développement du cancer: déroulement sur une période de temps parfois longue (plusieurs années à plusieurs dizaines d’années) / !!!développement et évolution clinique très variables selon le type de cancer
• Ne pas confondre
• Pathologie prédisposante: pathologie associée à un risque accru de développer une lésion cancéreuse (endobrachyoesophage, pathologie inflammatoire telle que maladie inflammatoire chronique intestinale, hémochromatose...)
• Lésion pré-cancéreuse: lésion histologique associée à un risque élevé de survenue de cancer (hyperplasie atypique, dysplasie, polype adénomateux colorectal...)

Caractéristiques d’une tumeur

• Biologiques
• Prolifération: résistance à l’apoptose / pas d’inhibition de contact
• Autonomisation: vis à vis des signaux de prolifération et d’inhibition
• Invasion: altération de l’adhésion / franchissement de la membrane basale
• Angiogénèse: capacité à former des néovaisseaux / à migrer / à métastaser
• Histologiques
• Anisocytose / nucléoles nombreux / noyau hyperchromatique
• Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique (N ↑)

Etapes de la carcinogénèse +++ (3)

• Initiation tumorale
• Lésion initiale (rapide irréversible et transmissible) de l’ADN
• Lésions induite par des facteurs physiques, chimiques ou virales
• Promotion
• Exposition prolongée, répétée ou continue à une substance qui entretient et stabilisée la lésion initiée multiplications de mutations / perte de contrôle
• About à l'expansion des cellules pré-tumorales
• Progression
• Acquisition des capacités de prolifération, survie cellulaire, perte de la différenciation...
• Acquisition des capacités d’invasion locale et de dissémination à distance (métastase ++)

Etape d'évolution d'un cancer d'origine épithélial

• Dysplasie
• Définition: Caractérisée par des anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire
• Mise en évidence par des anomalies architecturales tissulaires et des anomalies histologiques
• Secondaire un état inflammatoire chronique, infection virale, exposition à des substances carcinogènes...
• Définie par sa sévérité: bas grade au grade / dysplasie ou néoplasies Intra-épithélial sévere ou de haut grade est équivalente au carcinome
• Évolution possible: régression, stabilité, évolution vers un carcinome invasif
• Carcinome in situ
• Définition: Caractérisé par des anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire associé à des anomalies d'organisation des cellules entre elles, sans franchissement de la membrane basale
• Parfois multifocal (cancérogénèse de champ)
• Évolution possible: régression, stabilité, évolution vers un carcinome invasif
•   Carcinome invasif 
• Définition: franchissement de la membrane basale et envahissement du tissu conjonctif sous-jacent
• Croissance tumorale nécessite unn neo angiogenèse
• La tumeur comporte alors un composant stromal

Dissémination des cellules tumorales

• Invasion loco-regionale 
• Invasion des tissus adjacents par contiguïté
• Invasion des vaisseaux sanguins et lymphatique
• Envahissement des gaines nerveuses
• Dissémination et formation de métastases
• Lymphatique: ganglion sentinelle puis en aval de la chaine
• Hématogène: colonisation et métastases à distance
• Mais aussi: voie intra-cavitaire : péritonéale / pleurale / périnerveuse  et intra-canalaire (voie excrétrices urinaires)...
• Sites métastatiques fréquents
• Sein: os / poumon / foie / cerveau
• Prostate: os (ostéocondensante !)
• Colo-rectal: foie / poumon
• Poumon: cerveau / foie / os

Biologie des cellules tumorales

• Principales caractéristiques des cellules cancéreuses
• Auto-suffisance en signaux de prolifération
• Insensibilité aux signaux inhibant la croissance cellulaire
• Echappement à l’apoptose
• Capacité réplicative illimitée
• Capacité d’induire une néoangiogenèse
• Propriétés d’invasion tissulaire locale et de formation de métastases à distance
• Métabolisme énergétique spécifique
• Capacité d’échapper à la réponse immunitaire anti-tumorale

• Acquisition de ces propriétés facilitée par l’instabilité génétique des cellules tumorales et inflammation tissulaire
• Immortalité cellulaire: cellule capable de proliférer un vitro indéfiniment, du fait de l’absence de sénescence réplicative
• Transformation cellulaire: cellule immortalisée ayant perdu l’inhibition de contact, capable de proliférer sans ancrage et de former des tumeurs chez la souris immunodéficience
• Notion de cellule souche tumorale: propriété d’auto-renouvellement, de quiescence, de multiplication et de différenciation / Serait à l’origine de résistance aux traitements, rechutes tumorales et diffusion métastatiques
• Transition épithélio-mésenchymateuse (EMT): état transitoire des cellules épithéliales cancéreuses, au cours duquel des cellules perdent des caractéristiques épithéliales et acquièrent des caractéristiques phénotypiques de cellules mésenchymateuses propices au développement de métastases

Anatomo-pathologie

• Carcinomes: tumeurs développées aux dépend d’un épithélium
• Adénocarcinome: si épithélium glandulaire
• Carcinome épidermoïde: si épithélium malpighien
• Autres: cystadénocarcinome (si canalaire), etc.
• Sarcomes: tumeurs développées au dépend d’un mésenchyme
• Ostéosarcome: si os
• Chondrosarcome: si cartilage
• Léïomyosarcome: si muscle lisse
• Autres types histologiques
• Tumeurs ectodermiques: si tissu nerveux (gliome, astrocytome..)
• Tumeurs embryonnaires: neuroblastome / néphroblastome

Classification TNM

• Principale classification diagnostique / pronostique / thérapeutique +++
• T = envahissement local / N = ganglion / M = métastase
• !! Sigles supplémentaires sur la TNM
• p (pathology): sur l’anapath / c (clinical): sur la clinique
• y: après un traitement néoadjuvant (ex: radiothérapie dans cancer du rectum)
• x : non évalué (Nx: pas assez de ganglions / Mx: pas de bilan d’extension)
• R: marges de résection
• R0 = saines / R1 = reliquat microscopique / R2 = reliquat macroscopique

Autres classifications (pronostiques)

• Ex: Gleason dans prostate / PEV dans sein / FIGO en gynéco, etc.