Item 309 - Tumeurs du poumon, primitives et secondaires.

Epidemiologie

• Cancer fréquent (45 000 nouveaux cas/an) : 4ème cancer en France après prostate, colo-rectal et sein
• 2e cancer diagnostiqué dans le monde chez l'homme et 3e chez la femme
• 1ère cause de mortalité par cancer en France (30 000 décès/an) et dans le monde
• Âge: 60-65 ans / sex ratio H > F = x6 --> Maladie majoritairement masculine (69% des décès sont chez des hommes) mais proportion de femmes atteintes augmente régulièrement alors que la tendance est à la stabilité et la diminution de la mortalité chez les hommes → la mortalité par K du poumon tous âges chez les femmes va dépasser la mortalité des K du sein !!!
• Incidence élevée dans les pays à forte consommation de tabac mais décroit dans les pays avec loi anti-tabac → importance +++ du tabac
• Facteurs de risque
• Tabac +++ (PCZ)
• Fumée: 7000 composants chimiques dont > 60 reconnus comme cancérigènes, ex: hydrocarbure polycycliques, nitrosamines, benzènes, formaldéhyde (multiples explications : liaison à ADN, mutation, inflammation, stress oxydatif, modifications épigénétiques) !!! Nicotine = addictogène mais non cancérigène
• Combustion du tabac et inhalation de fumée = épidémie de cancers du poumon ++
• RR entre 10 et 20 par rapport au non fumeur
• 1er FdR : concerne 95% des patients ayant un cancer pulmonaire
• Surtout via âge de début et durée du tabagisme +++ mais aucun seuil ++++
• Risque élevé à partir de 20PA (et identique avec cigarettes « light »)
• !! au tabagisme passif (RR = 30%)
• Arrêt du tabac : réduction du risque d'environ 50% après 5 ans +++ (mais ne revient pas au niveau du non-fumeur)
• Autres facteurs
• Exposition professionnelle : amiante +++ / arsenic / métaux (Ni / Cr) / diesel (!!)
• !! effet amiante + tabac = synergique
• Monde: 10% des K poumon H et 5% des K poumon F seraient attribuables à une exposition ou plusieurs parmi 8 cancérigènes : amiante, arsenic, béryllium, cadmium, chrome, hexavalent, composés du nickl, silice fumée diesel
• France: 11% des K du poumon chez les hommes et 4% femmes sont professionnelles mais participation sous estimée d’ou interrogatoire +++
• Antécédents familiaux : de cancers dont pulmonaire (HLA B12)
• Exposition aux rayonnements : sur radiothérapie d’un cancer du sein ++
• Exposition environnementale
• Radon (gaz radioactif de la désinégration de l’uranimum et du radium); gaz invisible sans odeur ni gout qui se propage dans roche et sol / en cause de 5 à 10% des K du poumon / Explique la prévalence plus élevée en Bretagne ++++
• Pollution de l’air: mélange de gaz complexe et de fine particules (véhicules diesel) / désormais reconnu comme FDR de K poumon
• Cicatrices parenchymateuses : sur séquelles de tuberculose ++ ou tout atcd de maladie respiratoire
• Facteurs diététiques: les fumeurs adoptent souvent des habitudes diététiques favorisant le K (fort consommation de viande)/ Activité physique diminue le risque de K bronchique alors que le surpoids le favorise
• Suceptibilité génétique avec loci de susceptibilité: 15q, 5p et 6p.

Types histologiques

• Cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) > 80% (TABAC ++++++)
• Adénocarcinome pulmonaire (45%)
• Histologie = à partir des cellules bronchiques muco-sécrétantes (glandulaires)
• Localisation préférentielle : périphérique (distal +++)
• Forme particulière : carcinome lépidique (ex-broncho-alvéolaire)
• Immuno-histochimie TTF1 + : pour différencier ADK secondaires (digestifs +++) des primitifs pulmonaires
• TTF1 positif dans 90% des CBP NPC, assez spécifique mais pas totalement (certains cancers thyroïdiens peuvent être positifs aussi)
• CK7 + CK20- = permet de distinguer les ADK primitifs des ADK extra-bronchiques (qui seront alors CK7-CK20+)
• 10-15% : mutation activatrice de l'EGF-R
• 4% : mutation ALK
• Potentiel métastatique +++
• Classification qui sépare les différents ADK:
• Lésions pré-invasives :
• Hyperplasie adénomateuse atypique
• ADK in situ: < 3 cm dans son grand axe / croissance purement lépidique (le long des parois alvéolaires) /TDM: verre dépoli / Pls ADK in situ sont souvent reconnus de façon synchrone ou métachrone
• ADK avec invasion minime: même aspect de verre dépoli de < 3 cm de grand axe mais avec un composant solide de < 5 mm
• ADK invasif: dès qu’il existe au moins une zone solide > 5 mm / Classification selon sous type prédominant ou composition de leurs différents sous types / corrélation entre le sous types de l’ADK et la survie:
• pronostic favorable: carcinome in situ avec invasion minime ou lépididique prédominant
• pronostic intermédiaire: acinaire papillaire
• pronostic péjoratif: micro-papillaire et solide
• Carcinome épidermoïde (30-35%)
• Histologie = métaplasie de l’épithélium bronchique malpighien (kératinisation)
• Siège proximal ++ : bronches lobaires ou segmentaires
• Tumeur végétante / développement local +++
• Carcinome indifférencié à grandes cellules (anaplasique) (10%)
• Diagnostic d'exclusion !!
• Siège plutôt périphérique / volumineux / !! potentiel évolutif élevé
• Cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) = 15% (cancer neuro-endocrine)
• Tumeur volumineuse / proximale +++
• Syndrome paranéoplasique fréquent / cellules à différenciation neuro-endocrine (NSE+)
• Immunohistochimie : marquage à la chromogranine A positif !! (cf. tumeur neuro-endocrine) mais aussi la synaptophysine, CD56 (ouN-CAM)
• Index de prolifération élevée, ki-67 > ou égal à 80 en moyenne et index mitotique également élevé
• Exprime TTF1
• Marqueur sérique : NSE +
• !! fort potentiel métastatique : extension loco-régionale précoce
• → ADP médiastinales et métastases (os > foie > cerveau > surrénales)
• NB : temps de doublement court (donc très chimiosensible +++) : PAS DE CHIR !
• Autres tumeurs neuro-endocrines
• Carcinome bronchique neuro endocrine à grande cellules
• Tumeurs rares (1 à 2% des cancers du poumon)
• K bronchiques non à petites cellules ayant une morphologie neuro endocrine mais des caractéristiques cytologique de cancer non à petites cellules :
• Exprime les marqueurs NE
• Zones nécrotiques étendues
• Intex mitotique élevé : au minimum, 10 mitose/2mm2 , En moyenne supérieure à 60 mitose/2mm2
• Index de prolifération (antigène Ki-67), est également élevé, le plus souvent entre 40-80%
• Partage avec les K à petites cellules la plupart de leurs caractéristiques biologiques évolutive agressive et sont généralement traité de même
• Tumeurs carcinoïdes
• < de 1% des tumeurs bronchique et ne sont pas associé au tabagisme
• On distingue:
• tumeur carcinoïde typique: < de 2 mitose/2mm2 et pas de nécrose / mesure > 5 m
• tumeur carcinoïde atypique: 2 à 10 mitoses /2mm2 et/ou des foyers de névroses

Sous type moléculaire

• Classification des cancers du poumon de façon croissante selon les anomalies génétiques dont certaines peuvent conduire et maintenir la cancérogenèse.
• Cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, métastatique (ADK métastatique): recherche de mutation de translocation de EGFR, ALK, ROSI, K-RAS, B-RAF, HER2 + souvent PIK3CA et MET / technique de NGS / mutations peuvent aussi être demandées chez un épidermoïde non fumeu
• Mutation EGFR; 12 % des ADK (TT par inhibiteurs tyrosine kinase de l'EGFR), translocation ALK dans 5 % (traitement par un inhibiteurs de la tyrosine kinases ALK) / Mutations K-RAS dans 30 % des cas mutuellement exclusive avec les précédentes
• Cancer chez les non-fumeurs: mutation de l'EGFR dans le 44 % des cas / translocation des ALK dans 14 %
• Pour tous les cancers non à petite cellule désormais: rechercher addiction oncogénétique et expresssion de PDL1

Classification

• Cancer bronchique à petites cellules (CBPC)
• Stade localisé
• Atteinte homolatérale: tumeur limitée à un hémithorax
• ou ADP médiastinale ou sus-claviculaire homolatérale (sans métastases)
• Stade disséminé
• Atteinte tumorale bilatérale / épanchement pleural néoplasique
• Toute ADP hors médiastinale et sus-claviculaire homolatérales
• Présence de métastases à distance (M1)
• Classification TNM des CBNPC (2017 simplifié pour l'ECN, suffisant, le complet est accessible sur le site du CEP)
• Retenir les STADES (+++) plutôt que la classification TNM car influence sur le traitement (cf partie "traitement" pour avoir tout ça en simplifié)
• Stade 1/2 : localisé
• Stade 3 : localement avancé
• Stade 4 : disséminé (M1)
• -> Tableau à recopier

Examen clinique

• Interrogatoire
• Terrain: homme > femme / âge moyen: 50-60ans
• Antécédents: atcd d’irradiation thoracique / atcds familiaux de cancer bronchique
• FdR: tabagisme +++ (quantifier) / rechercher exposition professionnelle (à savoir)
• Signes fonctionnels
• Signes généraux
• AEG : asthénie / perte de poids / anorexie
• Fièvre +/- au long cours (!! rechercher une surinfection)
• Manifestation thrombo-embolique: extension/localisation inhabituelle sans circonstance favorisante et résistante au traitement
• Signes respiratoires
• !! Toute apparition/modification d'un symptôme thoraco-pulmonaire chez un sujet fumeur (même ancien) doit faire éliminer un cancer (à savoir)
• Toux (75% des cas) : apparition ou modification (+++)
• Hémoptysie (le plus souvent de faible abondance)
• Signes respiratoires non spécifiques: dyspnée / douleur thoracique..
• Tableau de pneumopathie persistante malgré antibiothérapie adaptée ou récidivante (surtout dans le même territoire +++)
• Bronchorrée : carcinomes lépidique (ex-bronchio-alvéolaire) : sécrétions abondantes / fluidres / propres (= mucine)
• Examen physique
• Liés à l’extension loco-régionale
• Douleur pariétale : envahissement de la paroi (plèvre, os...)
• Épanchement pleural
• « trépied pleurétique »: matité unilatérale / ↓ MV / ↓ VV
• Exsudatif +/- hémorragique
• !! si ↑ des VV : NPO atélectasie ou PAC (sd de condensation pulmonaire)
• Syndrome compressif médiastinal +++
• Dyspnée inspiratoire (trachée) / dysphonie (n. récurrent GAUCHE +++)
• Dysphagie (oesophage) / douleur (paroi) / hoquet (n. phrénique)
• Péricardite avec tamponnade ou arythmie récente
• Syndrome cave supérieur (compression VCS)
• Oedème sus-claviculaire (« en pélerine »)
• Circulation veineuse thoracique collatérale
• Cyanose faciale et turgescence jugulaire
• Céphalées (par HTIC) / acouphènes / BAV (OP)
• Syndrome de Pancoast-Tobias (3)
• Tumeur de l'apex pulmonaire qui envahit le plexus brachial, les ganglions sympathiques stellaires, les côtes postérieures
• Névralgie cervico-brachiale (C8-T1) : douleurs neurogènes de trajet C8-T1
• CBH homolatéral à la lésion : ptosis myosis enophtalmie
• Lyse costale : 1ère voire 2ème côte postérieure
• !! Paraclinique : penser à l'IRM rachidienne : chercher envahissement vertébral et médullaire (symptomes neuro)
• Liés à l’extension à distance (par ordre de fréquence)
• Examen des aires ganglionnaires: schéma daté (à savoir) / sus-claviculaires ++
• Métastases osseuses: douleurs osseuses / hypercalcémie / tassement vertébral
• Métastases hépatiques: hépatalgie / hépatomégalie
• Métastases cérébrales: HTIC / signes focaux / crises comitiales
• !! aux métastases surrénales (fréquentes mais rarement symptomatique +++)
• Syndromes paranéoplasiques ++ (soit sécrétion par la tumeur / soit réaction immuno de l'organisme face à la tumeur)
• Évocateurs de CBNPC
• syndromes ostéo-articulaires
• Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie-Foix:
• Hypocratisme digital, poly-arthralgies, troubles vasomoteurs des extremités, hypertrophie des extrémités des membres
• Imagerie : appositions périostées au niveau cortical des os longs (tibias / avant-bras)
• Hypercalcémie : PTHrp
• syndromes cutanés
• MTEV (phlébites) extensives et récidivantes (syndrome de Trousseau)
• Hippocratisme digital
• Plus rares: dermatomyosite / acanthosis nigricans / hyperkératose diffuse
• Évocateurs de CBPC
• syndromes endocriniens
• Sécrétion inappropriée d’ACTH → syndrome de Cushing
• SIADH → hyponatrémie (syndrome de Schwartz-Bartter)
• Sécrétion de PTH-rp : hypecalcémie
• syndromes neurologiques (rares)
• Pseudomyasthénie de Lambert-Eaton
• Polyneuropathie sensitivo-motrice (syndrome de Denny-Brown)
• Encéphalopathie paranéoplasique (syndrome des « Ac anti-Hu »)
• syndromes hématologiques
• Polyglobulie (sécrétion d'EPO)
• Découverte fortuite et dépistage
• Découverte fortuite possible (tumeurs périphériques ++)
• Dépistage non recommandé en France
• Dans tous les cas, TDM à faible dose d’irradiation et sans injection chez les sujets à risques = sujets de 55-74 ans ayant fumé au moins 30 PA, éventuellement sevré depuis < 15 ans et s’engageant, s’ils sont tjs fumeurs à entamer un sevrage

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif (!! NPO : avant le scanner : créat + hémostase (car injection + fibroscopie))
• Radiographie thorax puis TDM thorax injectée (avec coupes hépatiques ET surrénaliennes, ne pas faire trop de TDM inutilement)
• Typiquement sur la radiographie
• Opacité pulmonaire réalisant un syndrome alvéolaire avec bronchogramme aérien
• Atélectasie secondaire à l’obstruction d’une bronche, systématisée, rétractile
• Aspects moins caractéristiques :
• Opacités pseudo-pneumoniques : carcinome bronchio-alvéolaire
• Opacités nodulaires non systématisées à type d’infiltrat
• Opacité GG sans parenchyme visible
• Opacités apicales isolées / denses / homogènes
• !! Peut être normale (n’élimine pas le diagnostic mais anormale à 95%)
• En faveur d’une tumeur
• Signes de malignité: taille ↑ (> 3cm = quasi toujours un cancer) / contours irréguliers ou spiculés / évolutivité
• Rechercher des C°: épanchement pleural / lyse costale / ADP / atélectasie / ascension de coupole sur paralysie phrénique

-> tableau à refaire après fix

• Pour orientation étiologique
• CBNPC: opacité limitée juxta-hilaire (épidermoïde) / périphérique (adénoK)
• CBPC: opacité diffuse / élargissement médiastinal / ADP multiples
• APRES radio + TDM : endoscopie bronchique avec LBA et biopsies multiples +++
• Sous AL
• Visualisation: localisation / sténose... + LBA pour recherche cytologie (carcinome bronchiolo-alvéolaire)
• Confirmation du diagnostic par ex. anapath sur biopsies bronchiques de la lésion + en zones saines (NPO !! à savoir)
• !! Une fibroscopie normale n’élimine pas une tumeur (périphérique)
• !! le LBA est cytologique, il ne pose pas le diagnostic +++
• Stratégie pour diagnostic histologique (surtout si histo négative à l'endoscopie : 50% des cas)
• Lésion centrale (1er tiers du thorax autour de la carène)
• Fibroscopie bronchique
• Lésion périphérique (tiers périphérique du thorax)
• Ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille sous TDM: Plusieurs prélèvements doivent être réalisés / négativité de l'examen 10 à 15 % n'exclut pas le diagnostic / Environ 10 % de pneumothorax nécessitant drainage au plus rarement hémoptysie
• Entre les deux cas précédents
• Fibroscopie bronchique
• Ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille sous TDM (!! risque de pneumothorax)
• ou à défaut Chirurgie : thoracotomie exploratrice
• Si adénopathies au contact de la trachée ou des gros troncs bronchiques
• Abord ganglionnaire à l'aiguille sous fibroscopie (écho-endoscopie bronchique) ou médiastinoscopie
• !! privilégier biopsies lésions facilement accessibles
• biopsie d'une adénopathie sus-claviculaire +++
• biopsie pleurale si épanchement suffisamment abondant
• ponction échoguidée ou biopsie d’une localisation métastatique : hépatique/osseux
• !! Anapath : Recherche d'altérations moléculaires
• !! UNIQUEMENT pour CBNPC stade 4 : pour la chimio
• Mutations de l'EGFR / Réarrangement de ALK / ROS1 : prédictif de la réponse aux thérapies ciblées (cf Traitement)

• Pour bilan d’extension
• Examens systématiques
• TDM thoraco-abdominale injectée: avec coupes sur les surrénales et hépatiques (sauf si fait avant...)
• Imagerie cérébrale : systématique car métastases cérébrales fréquentes
• IRM cérébrale +++ (à défaut TDM si IRM indisponible)
• Examen ORL +/- pan-endoscopie: rechercher un cancer des VADS synchrone
• Scinti osseuse : non indiquée si TEP réalisée / donc surtout si M+ (car M+ = CI TEP)
• Cas particulier du CBPC
• Scinti os : systématique
• Exploration médullaire : NFS en 1e intention (myélogramme si anomalie, ou biopsie ostéo-médullaire)
• En cas de découverte de métastase : arrêt des explorations
• Indications du PET-TDM = examen essentiel au bilan !!
• Indiqué si chirurgie envisagée (donc CBNPC a priori opérable = nodule pulmonaire solitaire +++)
• Pour staging médiastinal + bilan d’extension: fixation = hypermétabolique
• Ou si M0 au bilan d’extension conventionnel (remplace alors la scintigraphie, qui elle est indiquée surtout si M+)
• Ou pour caractérisation d’un nodule pulmonaire de nature incertaine
• !! Risque de FN si < 1 cm et/ou peu dense (ex : verre dépoli)
• → si ADP FDG - : probabilité N+ faible (bonne VPN +++)
• → si ADP FDG + : vérification histo avant de conclure à N+ (car FP en cas de gg inflammatoires / pathologie infectieuse)
• Pour bilan pré-thérapeutique
• 3 questions +++
• CBPC ou CBNPC : si CBPC = traitement médical
• Si CBNPC : tumeur résécable ?
• Si tumeur résécable : patient opérable ?
• Bilan d’opérabilité +++
• Etat général: Karnofsky ou performance status-OMS
• Pneumo: GDS + EFR +/- scintigraphie V/Q et VO2max
• Cardio: ECG + ETT + EE (épreuve d’effort) +/- [coro ou EchoD TSA ou MI]
• Nutritionnel (alb, préalb, IMC, perte de poids) / rénal (créatinine) / hépatique (BHC)
• Rechercher un foyer infectieux: ORL et stomato +++
• !! pneumo : chirurgie d’exérèse non envisageable si :
• VEMS prédit post-op < 1L (ou 30% de la théorique)
• Hypercapnie pré-op (!! si BPCO)

• Bilan pré-opératoire
• Gp-Rh-RAI / consultation d’anesthésie / biologie
• !! Remarque: marqueurs tumoraux non recommandés

Résumé des explorations complémentaires :