Item 315 - Leucémies aiguës

Définitions

• Leucémie : prolifération monoclonale médullaire de cellules hématopoïétiques immatures bloqués à un stade précoce de différenciation = blastes
• Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes :
• Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
• Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
• LAL B = lignée des lymphocytes B
• LAL T = lignée des lymphocytes T

Épidémiologie

• Incidence = 4500 nouveaux cas par an en France (M rare)
• LA myéloblastique
• Terrain = adulte +++ (pic : 70 ans) / fréquence augmente avec l'âge / 3500 cas/an en France
• Facteurs étiologiques → LAM secondaires 
• Toxiques : hydrocarbures benzèniques / tabac
• Chimiothérapie : agents alkylants (délai ≈ 5 ans), inhibiteurs de la topo-isomérase II (délai < 2 ans)
• Radiothérapie (et radiations ionisantes)
• Génétiques : trisomie 21 / maladie de Fanconi / syndrome de Li Fraumeni (déficit p53) / déficits immunitaires congénitaux
• Syndromes myéloprolifératifs : LMC ++ / M de Vaquez / TE / MFP
• Syndromes myélodysplasiques
• LA lymphoblastique
• Terrain = 2 pics d'incidence: enfant < 15 ans (1/3 des K de l'enfant)  +++ et adulte > 50 ans / âge médian = 18 ans
• 1000 cas/ an en France de LAL
• Facteurs étiologiques 
• Toxiques : pesticides, solvants
• Anomalies génétiques constitutionnelles
• Syndrome myéloprolifératif : LMC seulement
• Virus: EBV / HTLV1 / VIH 

Clinique

• Syndrome d’insuffisance médullaire aigu +++
• Physiophatologie: prolifération médullaire des blastes empêchant la moelle d'assurer sa fonction d'organe hématopoïétique 
• Syndrome anémique
• Installation rapide ++ = mal tolérée 
• Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
• Syndrome infectieux
• Fièvre isolée / angine ulcéronécrotique / infections (pneumopathie, abcès)
• Syndrome hémorragique (anomalie de l'hémostase primaire 2re à ↓PLQ +/- aggravé par CIVD)
• Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives / hématomes spontanés, etc.
• Syndrome tumoral
• Physiopathologie: envahissement d’organes périphériques par les blastes
• Syndrome tumoral des LAL
• Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
• Atteinte neuro : syndrome méningé / anesthésie de la houppe du menton (V3)
• Atteinte gonadique : testicules ++
• Atteinte médiastinale (T : thymus / B : Gg) : syndrome cave supérieur (LAL-T) ++
• Atteinte osseuse : douleurs (diaphyses proximales ++)
• Syndrome tumoral des LAM
• Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
• Atteinte cutanéo-muqueuse : hypertrophie gingivale / nodules dermiques (leucémides)
• Syndrome de leucostase (LAM +++)
• = traduction clinique d'une hyperleucocytose > 50 G/L
• FdR: ↑ taille et nombre des blastes
• Conséquences: ↑ viscosité sanguine et résistance à l'écoulement 
• Clinique:
• Syndrome neurorespiratoire: dyspnée + ralentissement psychomoteur 
• C°: DRA et trouble de la vigilance en l'absence de PEC

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif
• NFS-plaquettes avec frottis = TOUJOURS anormal
• Anémie : normo- ou macrocytaire / normochrome / arégénérative (presque constante)
• Neutropénie (PNN < 1500/mm3 / presque constant)
• Thrombopénie (P < 150 000/mm3 / presque constant)
• Formes leucopéniques si pas de blastose circulante =/= formes hyperleucocytaires si blastose importante
• Au frottis +++ : blastes circulants / hiatus de maturation (myélémie déséquilibrée)
• Ponction médullaire +++
• En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !) ; comprend :
• Myélogramme  (par des cytologistes) +++
• Etude cytologique = diagnostic positif = Infiltrat blastique > 20% (parfois jusqu'à 100%)

• Immunophénotypage (cytométrie de flux) 
• = analyse de l'expression d'Ag de différenciation (= clusters de différenciation CD) des blastes

• Intérêt diagnostic, thérapeutique (recherche de cibles de ttt), et pour le suivi (maladie résiduelle)

• Pour évaluation du retentissement 
• Recherche d’une CIVD +++
• Bilan d’hémostase : TP-TCA / fibrinogène / PDF
• Dans les LA promyélocytaires et hyperleucoytaires ++
• Conséquences:
• Sd hémorragique et microthromboses diffuses avec dysfonction multiviscérale
• ↑ risque hémorragique lié à ↓PLQ (/!\ mise en route chimioT)
• Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
• Urée-créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie) / acide urique (hyperuricémie)
• LDH ↑↑: proprotionnelle au Sd de Lyse 
• GDS : acidose métabolique
• !! Remarque : Sd de lyse accru lors de la mise en route de la chimiothérapie !!
• Recherche d’une atteinte méningée
• !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (à savoir)

• Pour bilan pré-thérapeutique
• Bilan pré-transfusionnel : Gpe ABO-Rh-RAI / phénotypage étendu / sérologies : VIH-VHA-VHB-VHC
• Bilan pré-chimiothérapie :  ETT ++ (cf anthracycline)
• Bilan pré-allogreffe : typage HLA (patient et fratrie)
• !! NPO cryoconservation du sperme au CECOS (à savoir)

Diagnostic différentiel 

• Autres étiologies de cytopénies: myélogramme permet le redressement du diagnositc ++
• Diagnostic différentiel sur frottis sanguin (FS): Sd mononucléosique
• Clinique: asthénie / poly-ADP / agine fébrile 
• FS: ↑lymphocytose hyperbasophiles polymorphes à tous les stades de différenciation =/= blastes leucémiques
• Diagnostic différentiel sur NFS-FS: Sd myélodysplasique 
• Blastose sanguine possible ++ 
• Myélogramme: blastose médullaire < 20% 

Formes cliniques

• LA promyélocytaire (ex-LAM 3 classification FAB)
• Typiquement: pancytopénie + CIVD 
• FS: Corps d'Auer "en fagots"
• Myélogramme avec cytogénétique:
• Translocation spécifique t(15;17) impliquant le gène du recepteur α de l'acide rétinoïque 
• → Protéine de fusion bloquant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte ++
• Pronostic: favorable une fois phase aiguë avec CIVD dépassée
• Ttt spécifique: ATRA + Arsenic
• LA monoblastique (ex-LAM 5 classification FAB)
• Typiquement: hyperleucocytaire + localisations extramédullaires:
• Méningées +++
• Cutanées
• Gingivales
• /!\ Taille importante des blases + hyperleucocytose = risque de leucostase ++
• LAL-B à chromosome Philadelphie 
• 30% des LAL de d'adulte / - de 5% des LAL de l'enfant 
• Cytogénétique: t(9;22) → gène chimérique BCR-ABL1 (Cf LMC)
• Ttt spécifique: inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib ++) associé à la chimioT

Classification des LA

• LAM = classification franco-américano-britannique FAB

• LAL = classification immunologique par immunophénotypage ++
• LAL-B = 65% des cas
• LAL-T = 35% des cas
• Plusieurs stades B et T en fonction de l'expression de divers Ag