Item 320.1 - Myélome multiple des os

Définition

• Myélome multiple des os = Maladie de Kahler = sd lymphoprolifératif chronique : prolifération médullaire monoclonale plasmocytaire
• Remarque : plasmocytes matures = potentiel de multiplication faible = progression lente !
• → conduisant à l’hyper-production d’une Ig monoclonale

Épidémiologie

• 1% de l'ensemble des cancers / 10% des hémopathies malignes / i = 4 000 cas/an
• Sujet âgé: âge moyen = 65ans / exceptionnel avant 40ans / sex ratio H > F = 1.6
• Peu de facteurs de risque: irradiation / pesticide-benzène / génétiques

Physiopathologie

• !! Peut être précédé par un état « pré-myélomateux » = MGUS (cf infra)
• Conséquences de la prolifération plasmocytaire médullaire
• Insuffisance médullaire → pancytopénie / déficit immunitaire (infections)
• Résorption osseuse:activation des ostéoclastes (IL-6) → fractures / hypercalcémie
• Conséquences de l’hyper-production d’Ig monoclonale
• Atteinte rénale multifactorielle: NTA par précipitation tubulaire +++ / NTI
• Amylose AL: par dépôt des chaînes légères → atteinte rénale, cardio, etc.
• Neuropathie périphérique: si action anti-myéline auto-immune (Sd POEMS)
• Autres: hyperviscosité, cryoglobulinémie (type I), etc.

Type de sécrétion

• IgG (65%) >> IgA (15%) > chaînes légères seules (15%) >> Ig D/E/M
• Si myélome à chaines légères: κ (2/3) ou λ (1/3)
• Non sécrétant : < 1%

Examen clinique

• Interrogatoire
• Terrain
• !! Patient âgé: rechercher co-morbidités et Tt
• Circonstances du diagnostic : 
• Fortuit (patient asymptomatique) (20%) = EPS, hypercalcémie, NFS, VS, radio... (bilan systématique)
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) : devant augmentation taux Ig (EPS), clinique – complications
• Symptômes du MM (= évolué) :
• Douleurs osseuses diffuses +++ (70%) / fractures pathologique / compression médullaire
• Hypercalcémie symptomatique
• Insuffisance rénale aiguë
• Complication infectieuse révélatrice
• Signes fonctionnels
• Asymptomatique (20%) → découverte fortuite (VS / EPP / NFS / hyperCa / radio)
• Douleurs osseuses diffuses +++
• Quasi-constantes et souvent inaugurales (70% des cas)
• Profondes / à recrudescence nocturne / résistantes aux antalgiques
• Localisation classique: squelette axial (rachis / côtes / bassin)
• Autres: radiculalgies, fractures spontanées ou tassements, tuméfaction osseuse, etc.
• Syndrome d’hyperviscosité : (Cf Hyperprotidémie majeure)
• Céphalées – Tbles vigilance voire coma – Vertiges – acouphènes – Hypoacousie – Phosphènes - BAV – Asthénie, anorexie…
• AEG +++ : asthénie / anorexie / amaigrissement
• !! Pas de fièvre: si fièvre → rechercher un foyer infectieux ++
• Examen physique
• Rechercher des complications +++
• Insuffisance médullaire: syndrome anémique / hémorragique / infectieux
• Ostéolyse: fractures /  hypercalcémie / compression médullaire, etc.
• Amylose: macroglossie / insuffisance cardiaque / écchymoses orbitaires, etc.
• !! PAS d’ADP dans un MM !!! (Plasmocytes = dans la moelle uniquement, c’est les Ig sécrétées dans le sang qui font tout)

Examens complémentaires (!! les examens avec injection d'iode sont contre-indiqués +++)

• Pour diagnostic positif
• Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire
• Ponction médullaire sternale pour myélogramme +++
• Plasmocytose > 10%, dystrophiques +++ (c. de Mott)
• Parfois normal si prolifération plasmocytaire non homogène : CAT : répéter les myélogrammes voire biopsie ostéomédullaire
• !! critère de malignité (critère diagnostique de myélome multiple, cf infra) : plasmocytose > 60%
• !! Si négatif (infiltration diffuse): n’élimine pas le diagnostic (à savoir) → BOM
• Immuno-phénotypage des plasmocytes médullaires : PAS indispensable pour le dg
• caractère monoclonal de la prolifération (même chaine légère lambda ou kappa)
• Caryotype:
• facteur de mauvais pronostic : anomalies du χ13 / t(4-14) / del (17p)
• Remarque:
• si MYG normal et après avoir éliminé un problème technique : chercher plasmocytome extramédullaire
• Mise en évidence de l’Ig monoclonale (bilan immunologique)
• Vitesse de sédimentation
• Presque toujours très augmentée (IgG ou IgA) : VS > 100mm à H1
• !! VS normale si: myélome à chaines légères ou non sécrétant
• Exploration des protéines plasmatiques
• Protidémie: hyperprotidémie importante: [Prot] > 100 g/L
• + présence d'hématies en rouleau (signe d'hyperprotidémie, comme dans le Waldenström)
• EPP: pic monoclonal en γ (IgG) ou β (IgA) ou absent (si chaines légères)
• permet de révéler une Ig monoclonale mais pas d'affirmer sa présence formellement
• Immunofixation (IEPP ou IEPU): identification du type d’Ig +++ (dont chaine légères non vues à l'EPP)
• Dosage pondéral des Ig +++ : ↑ de l’Ig en cause et ↓ des Ig normales
• !! NOUVEAU : dosage des chaines légères libres d'Ig : critère de malignité (diagnostique de myélome multiple : cf infra)
• dosage sérique par néphélémétrie ou turbidimétrie
• CLLi = chaine légère libre impliquée (= monoclonale)
• CLLni = chaine légère non impliquée
• ratio CLLi/CLLni ≥ 100 = critère de malignité
• Exploration des protéines urinaires
• NB : Protéinurie de Bence Jones :
• Correspond aux chaînes légères monoclonales filtrées passivement par le glomérule rénal
• C’est une protéine thermolabile dans les urines
• 2 méthodes pour mettre en évidence des chaînes légères ayant été filtrées par le rein :
• Protéinurie des 24h: recherche d’une protéine thermolabile = protéinurie de Bence-Jones des chaines légères
• EPU + IPEU (sur urines des 24h) : retrouve le pic monoclonal + identification
• !! PIEGE : La BU ne détecte pas les chaines légères ! (elle sera donc NEGATIVE)
• Mise en évidence de la résorption osseuse
• Anciennement (pour mémoire): radios standards squelette axial + os longs proximaux (F+P)
• Faire : crâne / rachis complet / bassin / fémurs / humérus / gril costal
• Signes évocateurs de myélome :
• NB : Ces lésions sont dues à sécrétion par les plasmocytes d’OAF (Osteoclast Activating Factor) stimulant les ostéoclastes (IL-6)
• Géodes (lacunes) = lyse osseuse, bien délimitées « à l’emporte-pièce », arrondies, homogène, sans condensation périphérique
• +/- :
• Déminéralisation osseuse (ostéopénie) = Hypertransparence diffuse (toujours éliminer myélome devant une ostéoporose)
• Lacunes avec soufflure des os longs ou plats
• Ostéolyse segmentaires : lyse d’un pédicule vertébral (« vertebre borgne »)
• Fractures pathologiques avec érosion de la corticale
• Lésions ostéocondenscente (3% des cas) : SD PEOMS +++
• Nouvelles recommandations : examens pour le diagnostic des lésions osseuses
• Une de ces 3 modalités : TDM corps entier (basse dose) / IRM (+++) / PET-TDM
• Résultat évocateur :
• Lésions ostéolytiques ≥ 5mm
• !! Indépendamment des résultats de la radiologie conventionnelle (radio standard)
• !! en IRM : marqueur de malignité (= critère diagnostic de myélome multiple, cf infra)
• lésions nodulaires focales (> 1)
• Pour évaluation du retentissement
• NFS-P avec frottis / hémostase
• Anémie normocytaire normochrome arégénérative (multifactorielle: cf infra)
• Frottis: présence d’hématies en rouleaux (rare)
• Leucopénie ou thrombopénie = stade avancé (envahissement ++)
• Possible leucémie à plasmocytes avec une plasmocytose circulante > 20% ou > 2G/l (forme de très mauvais pronostic / 2% des cas)
• Bilan rénal et phospho-calcique
• Créatinine et calcul clairance: recherche insuffisance rénale +++
• Hypercalcémie et hypercalciurie: cf résorption osseuse
• Dosage des chaînes légères urinaires
• Électrophorèse urinaire
• ECBU: étude du sédiment urinaire et rechercher infection
• !! NPO si insuffisance rénale initiale: échographie rénale (à savoir)
• Bilan à visée pronostique (4)
• Albumine et β2-microglobulinémie: permet le calcul du score ISS (cf infra)
• LDH / CRP: activité inflammatoire liée à celle des plasmocytes (par IL-6)
• Caryotype: recherche notamment une délétion du chromosome 13 ++
• Eléments du Salmon & Durie: [Hb] / calcémie / radios / dosage pondéral
• Pour bilan pré-thérapeutique
• Bilan pré-chimio: créat-iono / pré-corticoïdes / ECG-ETT (anthracycline)
• Bilan pré-transfusionnel: Groupe ABO / Rh / RAI

Formes cliniques

• Myélome multiple symptomatique +++
• Forme habituelle définie par une ou plusieurs atteintes d'organe
• Critères « CRAB » : hyperCalcémie / insuffisance Rénale / Anémie / atteinte osseuse (Bone)
• OU marqueurs de malignité (x3 : image nodulaire focale en IRM / plasmocytose ≥ 60% / CLLi/CLLni ≥ 100)
• Myélome multiple asymptomatique
• = myélome indolent ou à faible masse tumorale ou au stade I
• Défini par: Ig monoclonale > 30 g/L et/ou plasmocytose médullaire > 10% (mais < 60%)
• !! Pas d'atteinte d'organe (ne répond pas aux critères CRAB et pas de marqueurs de malignité)
• Evolue vers myélome avec atteinte d'organe mais peut rester asymptomatique plusieurs années
• Plasmocytome solitaire
• 5% des pics monoclonaux
• Tumeur plasmocytaire isolée définie par:
• un seul site osseux atteint (lésion ostéolytique plasmocytaire)
• radios et IRM normales en dehors de l'unique lésion lytique
• absence ou petit pic d'Ig sérique et/ou urinaire
• !! Il existe des plasmocytomes extra-osseux (VADS..)
• Peut évoluer vers myélome (50%) / Tt par radiothérapie +/- chirurgie
• Myélome à chaîne légère (15% des myélomes)
• !! chaîne légère totalement filtrée dans l’urine
• → pas de pic à l’EPP et VS normale +++ (à savoir)
• Suspicion sur hypogammaglobulinémie sans pic à l’EPP
• Confirmation par IEPU: retrouve la chaîne légère + Bence-Jones
• Pronostic péjoratif car atteinte rénale sévère (précipitation)
• Myélomes ostéocondensants
• Très rare / s'associe volontiers à une polyneuropathie +/- syndrome POEMS
• Leucémie à plasmocyte
• Plasmocytose circulante > 20% ou 2 G/L
• soit de Novo, soit évolution au long cours d'un myélome
• Forme très agressive de myélome avec un pronostic très péjoratif (survie < 6 mois)
• !! Remarque, devant hypogamma + VS basse, évoquer:
• Myélome à chaine légère (++)
• Myélome non sécrétant (rare)
• Myélome avec cryoglobulinémie (cf précipitation)

Critères diagnostiques

• !! Nouvelle définition des critères CRAB :
• Calcémie : Ca > 2.75mM/L (ou > 0.25mM/L par rapport à la valeur de référence)
• Rein : DFG < 40 mL/min (ou diminution de plus de 40% par rapport à la valeur de référence)
• et attribuable au myélome (+++) : hors néphropathie diabétique ou toxique / hors atteinte rénale d'autre source non due au myélome
• Anémie : Hb < 100 g/L (ou > 20g/L de la lkmite basse des valeurs de référence)
• Bone (os) : lésions ostéolytiques ≥ 5mm (IRM / TDM / PET-TDM)

Diagnostics différentiels

• Des lésions osseuses
• Métastases osseuses
• Plasmocytome solitaire
• tumeur plasmocytaire isolée osseuse +++
• Dg + = ponction ou biopsie  / myélogramme normal
• Evolution vers plasmocytomes multiples voire MM +++  (50% des cas)
• TTT = local par RT ou chir d’exérèse +/- CT
• Ostéoporose: ne pas passer à côté d’un myélome devant une hypertransparence osseuse +++
• déminéralisation diffuse mais SANS géodes et avec bilan MM normal
• De la sécrétion monoclonale d’Ig (!! IgM = WALDENSTROM !!! et non pas un myélome)
• Maladie des chaînes lourdes
• Sd lymphoprolifératif chronique B : cellules malignes sécrètent une Ig avec 1 seule chaîne lourde (pas de ch. Légères)
• Enfants et adultes jeunes / Bassin méditerranéen ou Moyen-Orient
• Envahissement muqueuses digestive → Sd de malabsorption
• Evolution vers lymphome du grêle
• Infection Helicobacter pylori responsable en phase initiale !
• Amylose AL primitive
• Sd lymphoprolifératif à faible potentiel multiplicatif
• Prolifération plasmocytaire médullaire peu importante
• Ig monoclonale : chaine légère précipite en dépôts insolubles au niveau de nombreux tissus = substance amyloïde
• Tissus atteints : cœur (principale cause de décès), rein, SNP (pas central), tube dig
• Diagnostic :
• Biopsie (glandes salivaires accessoire ou graisse sous cutanée abdo)
• Puis : coloration au Rouge congo + biréfringeance typique de la substance Amyloïde
• Immunohistochimie : confirme le caractère AL !
• Gammapathie monoclonale bénigne ou MGUS
• Généralités
• De + en + fréquent avec l’âge
• Totalement asymptomatique, découverte fortuite
• Risque principal : évolution en hémopathie lymphoïde : MM +++
• Description
• IEPS : immunoglobuline monoclonale
• !! diagnostic d’élimination : vérifier l'absence d’hémopathie lymphoïde ou d’amylose AL
• Peut être :
• isolé
• associé à une maladie auto-imune ou à virose
• (si le pic monoclonal disparaît à la fin de l’infection virale : immunoglobuline monoclonale réactionnelle)
• Diagnostics différentiel à éliminer :
• MM des os (surtout si pic IgA ou IgG)
• Maladie de Waldenström (surtout si pic IgM)
• Autres hémopathies lymphoïdes (LLC, lymphome…)
• Amylose AL
• Bilan à réaliser (« CRAB » : hyperCa / iRénale / Anémie / Bones)
• Clinique : signes résorption osseuse / insuffisance médullaire / Sd tumoral / Signes d’amylose
• Paraclinique :
• Dosage pondérale des Ig : rech hypogammaglobulinémie
• Myélogramme
• Calcémie
• Créatininémie
• NFS
• Rx std squelette axial et os longs proximaux +/- IRM rachis
• Protéinurie des 24h avec IEPU et rech de protéinurie de Bence-Jones
• Si tout le bilan est normal + plasmocytes < 10% + pic < 30 g/L + protéinurie de BJ neg = on conclue à MGUS
• CAT : surveillance (EPS : +6M puis 1x/an)
• Maladie de Walderström
• Hémopathie lymphoïde chronique  B (classification OMS) / rare
• Prolifération de cellules lympho-plasmocytaires (BOM)
• Pic monoclonal d’IgM → hyperviscosité +++
• Evolution lente: survie moyenne ~ 10ans (// LLC)
• Sd POEMS
• Polyneuropathie
• Organomégalie
• Endocrinopathie
• Monoclonal Gammapathie
• Signes cutanés (skin)

Résumé du diagnostic de myélome :