Item 326 - Cadre réglementaire de la prescription thérapeutique et recommandations pour le bon usage.

Définition

• CTD (Common Technical Document) :
• = la base de l’évaluation pour l’AMM
• Format commun de dossier pour la soumission des demandes d’AMM (en Europe, Amérique du Nord, et Japon) qui fournit :
• Qualité pharmaceutique :
• composition / méthode de préparation / biodispo…
• Données pré-cliniques : obtenues sur des cultures cellulaires (animaux et in-vitro)
• Toxicité :
• Sur organe reproducteur / risque embryonnaire et péri-natal
• Potentiel mutagène et cancérogène
• Tolérance locale
• NB : obligatoire : effet sur segment Q-T de l’ECG
• Pharmacologie clinique :
• PK-PD
• Expérience clinique :
• Données des essais de phase 3 / expérience après commercialisation si déjà l’AMM dans un autre pays
• Obligatoire : TOUTES les données (publiées ou non) doivent être présentées
• Agences européennes et françaises :
• EMA (European Medicines Agency) :
• Située à Londres
• 7 comités (dont le CHMP et le PRAC : prennent décisions finales sur les médicaments)
• Evaluations des demandes d’AMM faites selon la procédure centralisée
• Fait les procédures d’arbitrage si désaccord entre les états membres lors de l’AMM
• Etudie l’AMM / coordonne les inspections demandées par ses comités
• ANSM :
• Sous la tutelle du ministère de la santé (financée par l’état)
• 2 missions centrales :
• Offrir un accès équitable aux innovations pour tous les patients
• Garantir la sécurité des produits de santé (depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après AMM)
• !! sa compétence s’étend au-delà des médicaments : produits biologiques (PSL / thérapie cellulaires...), DM, cosmétiques, tatouage, biocides etc…
• Peut donner ou suspendre une AMM
• Donner les autorisations d’essais cliniques
• Contrôle la publicité sur les produits de santé

Agences de régulation

• Missions de la HAS
• Avis médico-économiques: SMR / ASMR
• Puis permet de fixer le taux de remboursement d’un médicament via la commission de transparence
• Recommandations professionnelles: RPC et guides ALD
• Certification des établissements de santé
• Missions de l’ANSM
• ANSM = agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé
• Mise à disposition des produits de santé :
• Fixe les modalités de prescription du médicament : AMM / ATU / RTU
• Sur décision de la Commission de l’AMM (ANSM)
• après avis de la Commission de transparence (HAS)
• Libère les lots de vaccins
• Mise sur le marché des dispositifs médicaux…
• Réévaluation de l’AMM dans les 5 ans
• Fixe les conditions de prescription et délivrance des produits de santé
• Surveillance des produits de santé, des analyses biologiques médicales, des produits cosmétiques et de tatouage
• Gestion et inspection des établissements pharmaceutiques et des essais cliniques
• Contrôle de la publicité sur les produits de santé
• CEPS (Comité économique des produits de santé)
• Fixe les prix des médicaments et les tarifs des DM à usage individuel pris en charge par l’AM obligatoire (!! fixe le prix et non le remboursement +++)
• Union nationale des caisses de l’AM (UNCAM) :
• Définit le champ des prestations admises au remboursement
• Fixe le taux de remboursement
• Comprend : régime général / régime agricole (MSA) / régime social des indépendants (RSI)
• Ministère chargé de la santé et de la SS
• Décision finale d’AMM française
• Décision finale d’inscription d’un produit de santé au remboursement (sur liste)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

• Demande par la firme en fin de phase 3
• Examen par commission d’experts indépendants
• Attribuée par la commission de l’AMM de l’ANSM (ex-AFSSAPS) (saisie par l’industriel)
• Valide le résumé des caractéristiques du produit (RCP; inclus dans le Vidal®)
• Définition des conditions de prescriptions et de délivrance du médicament
• !! Remarques
• Durée de 5 ans renouvelable
• L’AMM peut être modifiée ou retirée ultérieurement (cf études de phase IV)
• Si AMM uniquement en France : ANSM décide
• Si AMM dans au moins 1 autre pays de l’UE : EMA décide (via CHMP + PRAC)
• Dans ce cas : les décisions s’imposent aux états membres

Procédures d’AMM

• Française :
• Rapport fait par évaluateurs spécialisés par type de produit (peuvent se faire aider d’expertise externe des groupes de travail spécialisés)
• Font un rapport : examiné par la commission (consultative) d’évaluation initiale du rapport bénéfice-risque des produits de santé
• L’ensemble de la procédure dure 210J maximum
• 2 arrêts d’horloges possible pour que le demandeur puisse répondre aux questions
• A l’issue de la procédure : les conditions d’AMM sont matérialisées par le RCP
• !! chaque fois que quelque chose change dans le processus de fabrication ou dans la connaissance ou les conditions d’utilisation du produit : le titulaire de l’AMM DOIT faire une demande de variation d’AMM
• Européenne :
• Procédure centralisée :
• OBLIGATOIRE pour : biotechnologie / produits innovants / certaines indications (diabète +++)
• CHMP désigne 2 états membres comme rapporteur + co-rapporteur (reporting member states = RMS)
• Les autres pays sont considérés comme des pays concernés (concerned member states = CMS)
• Les experts des 2 RMS rédigent le rapport d’évaluation et la demande d’AMM
• Le rapport est envoyé aux CMS (avec les principaux éléments du CTD)
• Chaque CMS décide : approuve le rapport ou fait une objection (majeur ou remarque)
• Objections majeures : doivent être résolues pour avoir l’AMM
• L’évaluation doit durer 210J maximum
• 2 arrêts d’horloges possible pour que le demandeur puisse répondre aux remarques
• Finalisation de la procédure = 300J max (hors arrêt d’horloge)
• A l’issue de la procédure, production de 2 documents importants : RCP + EPAR (European Public Assessment Report : résume le rapport d’évaluation)
• Une fois donnée : AMM pour TOUS les pays de l’UE
• NB : variation ultérieur d’AMM : même procédure
• Procédure de reconnaissance mutuelle :
• Indications : autres médicaments que ceux concernés par la procédure centralisée + médicaments ayant déjà l’AMM dans un pays de l’UE et volonté d’étendre l’AMM à d’autres états membres
• Procédure proche de la centralisée, mais UN SEUL RMS
• !! tous les autres pays ne sont pas forcément concernés / de plus, il est possible de retirer un pays en cours de procédure
• En cas de désaccord entre CMS : procédure d’arbitrage
• !! une fois donnée : AMM uniquement pour les CMS
• NB : variation ultérieur d’AMM : même procédure
• Procédure décentralisée :
• Indications : médicaments non concernés par la procédure centralisée + médicaments n’ayant pas d’AMM dans l’UE
• Commence par une procédure nationale
• En cas de succès d’AMM : ne s’impose qu’aux CMS
• NB : variation ultérieur d’AMM : même procédure

3 méthodes promues par la HAS : CC / RPC / RCF

• NB : recommandations de bonnes pratiques (RBP) = RPC / RCF
• !! les conférences de consensus ne sont PAS des RBP (ce sont juste des accords d'experts sur un sujet mal connu)

Conférences de consensus

• Organisée par: organisation de professionnels de santé ou organisme publique
• Thème à traiter: limité et donne lieu à une controverse
• Données disponibles: contradictoires ou insuffisantes
• Objectif: prise de position finale pour trancher une question
• Méthode d’élaboration:
• Phase de préparation (~ 1an): promoteur designe comité d’organisation
• Comité designe le jury: multidisciplinaire / pas de conflit d’intérêt
• Conférence publique : présentation de rapports d’experts puis:
• Délibération et rédaction finale dans un délai limité (24-48h) et à huis clos par un jury indépendant
• Publication et diffusion de la CC
• 2 documents : textes court et long

Recommandations pour la pratique clinique (RPC)

• Organisées par: organisation de professionnels de santé ou organisme publique
• Thème à traiter: vaste mais pas controversé
• Données disponibles: multiples et dispersées
• Objectif: synthèse des données mutliples pour standardiser la stratégie médicale (concises, gradées (niveau de preuve), non ambiguës)
• Méthode d’élaboration:
• Promoteur: initiative / financement / choix du comité d’organisation
• Comité: designe le groupe de travail: multidisciplinaire / indépendant
• Travail de longue durée (12-18M): analyse de la littérature par groupe de travail
• Puis publication et diffusion de la RPC
• 3 documents : textes court et long + argumentaire

Recommandation par consensus formalisé (RCF)

• !! RPC = méthode de préférence pour élaborer les recommandations de bonnes pratiques (RBP)
• Mais il faut discuter une RCF si ≥ 2 conditions parmi: 
• Absence ou insuffisance de littérature de fort niveau de preuve répondant aux questions
• Possibilité de décliner le thème en situations cliniques facilement identifiables
• Controverse + nécessité d'identifier et de sélectionner (par un groupe indépendant) les situations les plus appropriées pour la pratique parmi plusieurs alternatives
• Principe: idem RPC (c'est à la fois une méthode de RBP et une méthode de consensus)
• Objectif: identifier et sélectionner les points de convergence (et divergence) afin de fonder secondairement des recommandations
• Méthode d’élaboration:
• Groupe de pilotage : rédige l'argumentaire et les propositions
• Groupe de cotation: selectionne les propositions à retenir pour la version initiale des RBP
• Puis rédaction des RBP : version initiale, qui sera relu par un groupe de lecture (qui donnera un avis sur le fond et la forme)
• Puis le groupe de pilotage et le groupe de cotation finalisent les RBP en fonction de l'avis du groupe de lecture sur les RBP initiales
• Puis publication et diffusion des RBP
• 3 documents : textes court (synthèse) et long (version finale) + argumentaire

Références médicales opposables (RMO)

• Ensembles des bonnes pratiques que tout médecin a l’obligation de respecter
• S’inscrivent dans le cadre du conventionnement des médecins libéraux
• Possibilité de retenue financière sur les aides aux cotisations sociales prévues
• Calculée selon trois indices
• Indice d’importance numérique: nombre d’infractions aux RMO
• Indice de gravité médicale: conséquences médicales des infractions
• Indice d’importance financière: conséquences financières des infractions