Item 185 - Déficit immunitaire.
Dernière mise à jour le 13/05/2019 par Alexandre NAVIDI
Mise à jour en cours
Résumé
Objectifs CNCI | |
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Recommandations | |
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Mots-clés | À savoir |
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Généralités
Pour comprendre
- Immunité innée (dans les heures qui suivent) : PN (neutro, éo, baso) / NK / monocytes / macrophages / cellules dendritiques / complément (bactéricide) / cytokines (INFα et β : antiviraux) …
- Immunité adaptative (dans les jours qui suivent) : lymphocytes T (immunité cellulaire) et B (humorale)
- LB : produit dans MO, réarrangent les gènes des Ig et génèrent des Ig spécifiques de l’Ag
- IgM : première ligne de défense
- IgG : affinité ↑ / fonctions plus large que IgM
- IgA : immunité muqueuse
- IgE : antiparasitaire et réaction allergique
- LT : maturation dans thymus
- LT CD4 : « helper » : produisent cytokines
- LT CD8 : cytotoxique
- LB : produit dans MO, réarrangent les gènes des Ig et génèrent des Ig spécifiques de l’Ag
- Protection contre infection + tumeurs
- NB : lien entre immunité adaptative et innée : via cellules dendritiques (présentation Ag aux LT)
Généralités
- Déficit Immunitaire Primitif ou héréditaire (DIH) = maladies rares (1 naissance pour 5000) et hétérogène (>200 types)
- Premiers symptômes le plus souvent dans l'enfance, mais parfois tardif (cf DICV)
- Déficit Immunitaire Secondaire (DIS) = beaucoup plus fréquent (mais moins quantifiable)
Rappels immunologiques
- Immunité non spécifique (« innée »), comprend :
- Barrières physiques : peau / muqueuses / acidité gastrique, etc.
- Phagocytose : destruction des germes ou cellules infectées par PNN/MP
- Complément : cascade protéique aboutissant à la lyse des pathogènes
- Immunité spécifique (« adaptative »), comprend :
- Réponse cellulaire : lyse cellulaire par LT CD8/NK (activés par CD4 Th1)
- Réponse humorale : sécrétion d’Ac par plasmocytes (activés par CD4 Th2)
Résumé de la physiopathologie / clinique / étiologies
Atteinte | susceptibilité | Clinique | Principaux DIP | Principaux DIS |
Phagocytes |
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LT |
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LB (= Ac) |
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Complément |
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Étiologies et manifestations cliniques des DI
DIH (héréditaire)
- Généralités
- Tous les DIH peuvent se révéler tardivement !! (sauf les DIC : combinés)
- Les DIH humoraux sont les moins symptomatiques (dg à l’âge adulte +++)
- Complications des DIH :
- RSP chez l’enfant (+++++++++++++)
- Infection :
- Répétées : germe communautaire +/- anormalement grave
- Germe inhabituels : opportunistes ou non pathogènes habituellement
- Maladie AI :
- Cytopénie AI (++++++)
- Pathologies AI tissulaires : endocrinopathie / vitiligo / hépatite AI…
- CANCER :
- Lymphome (LNH +++), souvent sur EBV / rarement Hodgkinien
- Tumeurs solides
- Granulomatose systémique
- Allergies
- Tous les DIH peuvent se révéler tardivement !! (sauf les DIC : combinés)
DI secondaires
- Généralités
- Toujours éliminer un DIS avant de poser le diagnostic de DIH
- DIS : très fréquent chez adulte (et rare chez l’enfant)
- Etiologies :
- Infection :
- VIH +++++
- Tumeurs M :
- MM
- LLC
- Tumeurs solides (ex : thymome dans le syndrome de Good)
- Maladie AI :
- LED +++ (surtout ! = déficit en COMPLEMENT, surtout C3+++)
- Iatrogène :
- CTC
- IS (surtout post-greffe)
- Biothérapies (anti-TNFα / anti-IL-1)
- Chimiothérapie +++
- Autres :
- HypogammaGb (SN / diarrhée exsudatives / brûlures / certains AE)
- Diabète (infections pyogènes)
- Asplénie primitive ou secondaire
- Cushing
- Dénutrition profonde
- IRC sévère ou IHC sévère
- Infection :
Manifestations cliniques devant faire suspecter un DIH
- Retenir : Infections répétées ou inhabituelles + RSP chez l’enfant
Enfant |
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Adulte |
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Démarche diagnostique
CAT devant suspicion de déficit immunitaire
- Première étape : éliminer une cause de déficit secondaire
- Deuxième étape : examens de première ligne
- NFS : neutropénie, corps de Howell-Jolly (au frottis), anémie/thrombopénie, microplaquettes (Wiskott-Aldrich), lymphopénie isolée
- Dosage pondérale des Ig : hypogammaglobulinémie
- Sérologies vaccinales : basses ou nulles
- Troisième étape : phénotypage lymphocytaire
Stratégie devant une hypogammaglobulinémie
- EPP associée à hypoalbuminémie : syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, perte cutanée
- Immunofixation, chaîne légère, cryoglobulinémie, adénopathies au TDM, myélogramme, BOM : hémopathie
- Thymone au TDM : syndrome de Good
- Hypogammaglobulinémie isolée : phénotypage lymphocytaire
Orientation devant une anomalie du phénotypage lymphocytaire
- LT absents : Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DICS)
- LB absents : Agammaglobulinémie
- LT diminués :
- Test de transformation lymphoblastique diminué : Déficit Immunitaire Combiné
- LT N, LB N ou bas et Ig bas :
- LB N, taux d'IgM N ou hauts, taux d'IgG et d'IgA bas ou très bas : Syndrome d'hyper-IgM
- LB N ou bas et taux d'IgG bas : Déficit Immunitaire Commun Variable (B mémoires switchés) ou déficit en sous-classes d'IgG
Exploration du complément dans le cadre de la recherche d'un déficit immunitaire
- Dosage C3, C4, CH50 :
- Si CH50 diminué :
- Dosage des facteurs de la voie terminale : C5, C6, C7, C8, C9
- Dosage des facteurs de la voie classique : C2, C1q, C1r, C1s
- Si CH50 diminué :
- Dosage AP50 : voie alterne
- Si anomalie AP50 (sensibilité méningocoque ++) : dosage C3, B, D, H, I, properdine
Principaux déficits immunitaires
Généralités :
- Enfant : suspecter DIH
- Adulte : d’abord éliminer DIS
- Démarche : selon le germe en cause / faire arbre généalogique + ATCD du patient
- NPO : rechercher consanguinité (majorité des DIH = autosomique récessif !!)
DI humorale
- Généralités
- Symptômes apparaissent après 6M (avant = Ac maternels)
- Dg : ↓ Ig dans le sérum
- Clinique
- Infection répétées à bactéries encapsulées : respiratoire / ORL / parfois articulaires
- +/- diarrhée chronique (parasite : giardia intestinalis) ou RSP (rarement au 1er plan)
- NPO : susceptibilité aussi à entérovirus : méningo-encéphalites +++
- 3 types principaux (atteinte du LB) :
- AgammaGb (BRUTON = la + frqte)
- anomalie des LB circulant (voire absence de LB circulant)
- La plus fréquente = liée à l’X (maladie de Bruton)
- Mutation du gène codant la tyrosine kinase de Bruton (BTK : bruton’s Tyrosine Kinase)
- NB : Autosomiques récessives = plus rares…
- Symptômes apparaissent tôt (après perte des Ac maternels : M6)
- Sd hyper-IgM
- IgM : N ou ↑
- IgG et IgA : ↓ ou indétectables
- LB : normaux
- Syndrome génétiques (2 majeurs) :
- Déficit en CD40 Ligand (lié à l’X) ou CD40 (AR) :
- DIC : CD40L et CD40 sont impliqués dans coopération LB/LT
- infections bactériennes (LT + LB) + germes opportunistes (LT : cryptocoque + pneumocystose !)
- Déficit en AID (AR) :
- Défaut intrinsèque des LB (mutation AID : impossibilité de réparer ADN lors de mutations somatiques)
- Lymphadénopathie / infections bactériennes (ORL / pulmonaires) / manifestations AI
- !! pas d’infections opportunistes (LT normaux)
- Âge de révélation : enfance voire adulte
- Déficit en CD40 Ligand (lié à l’X) ou CD40 (AR) :
- DICV (le plus fréquent +++ : HYPOgammagb, donc il en reste, ≠ Bruton)
- Généralité
- Prévalence : 1/ 25-50 000 / H = F
- Groupe de maladie avec hypogammaGb (IgG + IgA +/- IgM)
- !! LB normaux mais production d’Ac diminuée (après infection ou vaccin)
- Diagnostic entre 20-40 ans (ATCD familiaux dans 20% des cas)
- Clinique :
- Infections répétées (ORL / pulmonaires) : 100% des patients
- AI (25%) : cytopénies AI (anémie / neutropénie / lymphopénie / thrombopénie), maladie de Biermer, thyroïdite, connectivites
- SLP (40%) : ADP généralisées et/ou SMG
- Diarrhées chroniques (20-50%) : parasitaire (Giardia) ou bactérienne (campylobacter, salmonelle)
- Parfois : hyperplasie nodulaire lymphoïde à l’endoscopie
- Granulomatose (10-20%) : !! ne pas partir direct sur une sarcoïdose
- Sarcoïdose = hyPERgammaglobulinémie +++
- Granulomatose + hyPOgammagb : évoquer DICV +++
- Dg ≠ d’une hypogammagb :
- SN / entéropathie exsudative / cryoglobulinémie / médicaments (AE…)
- Sujet âgé : hémopathie lymphoïde (LLC / lymphome de bas grade / MM)
- Prise en charge :
- Bio (x3) : dg+
- EPP (adulte) et dosage pondérale (enfant +++ / adulte)
- Recherche d’Ac post-vaccinaux ou post-infectieux
- Si ces 2 examens sont normaux :
- Dosage des sous-classes d’IgG
- Si il ’y a une anomalie :
- Immunophénotypage des LB +++ : TJRS devant hypogammaGb
- Radiologique (retentissement) :
- TDM thoraco-abdominal : complications des infections pulmonaires répétées (DDB / bronchectasies)
- EFR +++ : retentissement des infections répétées
- Traitement :
- Ig polyvalentes (IV ou SC)
- ABT systématique des épisodes infectieux +++ (précoce et prolongée) : active sur les germes les plus fréquemment en cause
- Vaccination +++ (car le DI n’est pas total)
- Mais !! car vaccins vivants CI +++
- Bio (x3) : dg+
- Généralité
- AgammaGb (BRUTON = la + frqte)
DI cellulaire
- DICS (déficit immunitaires combinés sévères)
- Généralité
- Pas de LT circulants
- Epidémiologie
- Rares : 1 / 75 000
- Clinique :
- Symptômes (repi / dig) dès les 1ères semaines de vie : infections récurrentes opportunistes (pneumocystose, BCGite) / virales chroniques (VRS, CMV, parainfluenzae, adénovirus…) / candidose persistante (respiratoires et digestifs)
- Tissus lymphoïdes hypoplasiques (thymus / ganglions)
- +/- Diarrhées chronique / cassure SP
- Etiologie :
- Ø LT / LB / NK : déficit AR en adénosine déaminase (ADA)
- Ø LT / LB : déficit AR des gènes RAG1 ou RAG2 (permettent réparation ADN)
- Ø LT / NK : mutation gène IL2RG (code pour IL-2) ou du gène JAK3
- Ø LT isolée : déficit du gène du récepteur d’IL-7 et IL7RA (ou CD3)
- Prise en charge :
- !! chaque infection peut mettre en jeu le pronostic vital
- Paraclinique :
- NFS (lymphopénie), puis :
- Immunophénotypage des LT / LB / NK
- Dosage pondérale des IgG/A/M
- NFS (lymphopénie), puis :
- Traitement :
- Enfant placé dans une chambre stérile jusqu’à reconstitution immunologique correcte
- Greffe de CSH allogéniques
- Thérapies géniques pour certains DICS (ADA et IL2RG)
- Généralité
- DIC (déficit immunitaires combinés)
- Généralité
- Lymphopénie T ou défaut fonctionnel des LT
- Symptômes plus tardifs que DICS
- Epidémiologie
- Rares : 1 / 75 000
- Clinique :
- Symptômes (repi / dig) : infections récurrentes opportunistes / virales / fongique / parasitose
- Parfois : manifestations AI / néoplasie
- Etiologie :
- Mutations hypomorphes des gènes impliqués dans DICS
- Défaut de gène de l’activation et/ou survie LT
- Défaut de gène de réparation ADN
- Défaut de gène de coopération LT/LB
- Syndromes notables :
- Wiskott-Aldrich
- Lié à l’X / mutation gène WASP (= guêpe)
- Eczéma + infections bactériennes/virales répétées (EBV, CMV, HSV) + thrombopénie (avec microplaquettes)
- Complications : manifestations AI / SLP
- Ataxie-télangiectasie :
- Gène ATM (réparation ADN) : sensibilité aux radiations ionisantes
- Risque accru de lymphomes / cancers
- Ataxie cérébelleuse progressive / télangiectasies / DI progressif
- Gène ATM (réparation ADN) : sensibilité aux radiations ionisantes
- Sd de Di George :
- Microdélétion AD : région 22q11, gène TBX1
- Anomalies parathyroïde (hypocalcémie) + cardiaques (cardiopathies cono-troncales) + thymiques (déficit LT variable) + dysmorphie faciale
- 3 situations :
- Athymie complète (< 1%) : Ø LT (mime DICS T-B+NK+)
- Hypoplasie thymique : lymphopénie T (peut se corriger avec âge) / manifestations AI (cytopénies + entéropathies)
- Thymus normal
- Wiskott-Aldrich
- Généralité
Déficit phagocytose
- Granulomatose septique chronique (GSC) : qualitatif
- Généralité
- Se manifeste très tôt
- Déficit de bactéricidie des cellules phagocytaires (PNN / cellules dendritiques / macrophages)
- Déficit qualitatif (mutation gène codant le complexe NADPH : plus de production de radicaux oxygénés)
- Transmission AR (gènes CYBA / NCF1 / NCF2 / NCF4) ou liée à l’X (gène CYBB)
- NB : parfois, déficit qualitatif de l’adhérence leucocytaire (PNN +++) :
- retard à la chute du cordon ombilical (> 2-3S / normale = 1S)
- infections bactériennes et fongiques
- hyperleucocytose à PNN mais ABSENCE de PNN altérés aux sites infectés
- Clinique :
- Infections récurrentes chroniques tissulaires : PAC, abcès hépatiques et cérébraux, adénites
- Bactériennes INTRAcellulaires : mycobactéries
- Bactériennes EXTRAcellulaires : staph, entérobactéries
- Fongiques : aspergillose, actinomycose
- Granulomatose disséminée aseptique :
- voies digestives : similaire Crohn, ou ulcérations buccales récurrentes + gingivite
- voies urinaires : obstructions possibles
- peau : acné sévère
- +/- yeux
- Infections récurrentes chroniques tissulaires : PAC, abcès hépatiques et cérébraux, adénites
- Généralité
- Déficit quantitatifs des PNN (neutropénies chroniques congénitales)
- Généralité
- Insuffisance médullaire : défaut de production
- Etiologie :
- Isolée : agranulocytose de Kostmann
- Syndromique : Shwachman-Diamond
- Neutropénie cyclique : neutropénie marquée pendant 3-6J, toutes les 3S
- Clinique :
- Fièvre
- Infections (BGN +++)
- Cutanées : bouche / oreilles
- Péri-orificielle : abcès marge anale
- Généralité
- Déficits immunitaires ciblés : susceptibilité mendélienne aux mycobactéries
- Généralité
- Déficit AD
- Anomalie des gènes STAT1 ou GATA2, codant l’axe IL-12 / INFgamma
- Susceptibilité aux infections à mycobactérie + HPV + histioplasmose
- Déficit en GATA 2 : cytopénies de plusieurs lignées :
- Infections opportunistes
- Protéinose alvéolaire (MonoMAC syndrome)
- Complications : SMD / LAM
- Âge moyen de diagnostic : 30 ans
- Généralité
Déficit du complément :
- Infections :
- Généralité
- Déficit AR : C2, C3, C4, facteurs H et I
- Déficit AR : C5 à C9
- Déficit lié à l’X : défauts en properdine
- Epidémiologie :
- C2 = le plus fréquent chez les caucasiens (1 / 10 000)
- C6 = le plus fréquent chez Afro-américains (1 / 600)
- !! peuvent accompagner d’autres pathologies :
- LED : C1 à C4
- GMP : C3
- Clinique
- C2, C3, C4, facteurs H et I : Infections bactériennes récurrentes (sur LED +++)
- C5 à C9 / défauts en properdine : infections invasives à Neisseria (MNG +++)
- Diagnostic
- Dosage CH50
- ↓ : dosage des différentes fractions et/ou étude génétique du facteur déficient
- Dosage AP50 (voie alterne) :
- Anomalie : dosage facteurs D, H, I, properdine
- Dosage CH50
- Traitement
- Préventif +++ :
- Vaccination obligatoire : PNC / H.I / MNG / Grippe
- ABT probabiliste et court des épisodes infectieux
- Préventif +++ :
- Généralité
- Œdème angio-neurotique (= angio-oedème bradykinique)
- Généralité
- Œdèmes survenant en général suite à un traumatisme minime
- Déficit en inhibiteur de la fraction C1 : C1-INH
- Quantitatif ou qualitatif, primitif ou acquis
- Si acquis : surtout sur hémopathie lymphoïde via production d’Ac spécifiques
- Epidémiologie :
- 1 forme héréditaire : 1 / 100 000 naissance
- Formes secondaires
- Clinique
- PAS d’infections (≠ autres déficits du complément)
- Œdèmes récidivants sous-cutanés ou sous muqueux / dure 3-5J
- !! risque d’œdème laryngé fatal +++
- NB : les manifestations varient d’un patient à l’autre mais sont les mêmes au cours du temps chez un individu donné
- Diagnostic
- Dosage C3 + C4 : bas
- Puis : dosage pondéral + analyse fonctionnelle du C1-INH
- Dosage C3 + C4 : bas
- Traitement
- Selon gravité du tableau
- Si crise grave : C1-INH en IV
- Généralité
Syndrome hémophagocytaire = syndrome d’activation macrophagique (SAM) = lympho-histiocytose
- Syndrome d’activation macrophagique
- Généralité :
- URGENCE diagnostique et thérapeutique
- Rares : 1 / 50 000
- Surtout secondaire chez l’adulte (à connaitre : ASSIM)
- Possible à tout âge
- 50% des cas = patients ID
- Etiologie :
- Primitif (25%) : DIH (LT + NK) / survient avant 2 ans (évolution rapide + fatale)
- = lympho-histiocytose familiale (LHF)
- Infection :
- virus du groupe herpès +++ (EBV, CMV, HHV8…)
- Bactéries pyogènes
- BK
- Leishmaniose
- Néoplasies (retrouvée dans 30% des cas) :
- LNH agressifs / lymphome de Hodgkin EBV+
- Maladie systémiques (7%) :
- LED / maladie de Still
- Idiopathique
- Primitif (25%) : DIH (LT + NK) / survient avant 2 ans (évolution rapide + fatale)
- Diagnostic :
- Anapathologie :
- Macrophages phagocytant cellules sanguines
- Anapathologie :
- Généralité :
Clinique | Biologie |
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DIH de l’homéostasie du système immunitaire
- Déficit d’apoptose
- Généralité
- = syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (ou ALPS) = Sd de Canale-Smith
- Mutation du gène FAS ou FAS-ligand
- Epidémiologie :
- 1 / 60 000
- Clinique
- SMG +/- HMG
- ADP
- AI variable : cytopénies fréquentes
- +/- hypergammaGb
- Bio :
- Immunophénotypage lymphocytaire : excès de LT double négatifs (CD4-, CD8-)
- ↑ du taux de Fas-Ligdan soluble et d’IL-10
- Généralité
- PEAI type 1 :
- Généralité
- Mutation du gène AIRE : pas de production d’antigène du soi
- Clinique
- Candidose cutanéo-muqueuse
- Atteinte poly-endocrinienne AI
- Insuffisance : surrénale / ovarienne / parathyroïdienne
- Parfois : vitiligo, alopécie, hypoplasie de l’email
- Généralité
- Déficit en FOXP3
- Généralité
- = syndrome IPEX
- Lié à l’X
- Pas de LT régulateurs fonctionnels
- Clinique
- Eczema
- Manifestations AI (donc via auto-Ac) : importantes, sévères, précoces
- Entéropathie, diabète, thyroïdite, cytopénie
- Généralité
Déficit immunitaire de l'enfant
Enquête paraclinique :
- 1ère intention = bilan de dépistage :
- Hémogramme (NFS-P)
- !! hyperlymphocytose physiologique d’autant plus ↑ que l’âge ↓
- Lymphopénie oriente vers déficit de l’immunité CELLULAIRE (souvent)
- En cas d’infection bactérienne invasive (méningite, sepsis) : frottis sanguin (recherche corps de Jolly pour asplénisme ou hyposplénie)
- Dosage pondéral des Ig : G, A, M (EPP + dosage pondéral si adulte)
- !! difficile < 4M (car Ac maternels présents)
- > 4M : interpréter en fonction de l’âge
- Sérologies post-vaccinales + post-infectieuses
- Ac anti-protidique ou anti-polysaccharidique (Ac spécifiques)
- !! < 2 ans : défaut de production des Ac-anti-polysacc physiologique
- !! < 6M de vie : FP car présence d’Ac maternels +++ → prudence
- Hémogramme (NFS-P)
- 2ème intention = selon résultats du 1er bilan (cf. schémas infra) :
- Si anomalies :
- immunophénotypage LT, LB, NK
- Interprété selon âge de l’enfant
- Oriente le dg vers DI humoral ou cellulaire
- Ssi suspicion de DIC (combiné) + présence de lymphocytes T circulants → TTL (= test de transformations lymphoblastiques)
- Différencie les DI purement humoral des DI combinés
- immunophénotypage LT, LB, NK
- Si PAS d’anomalies :
- Etude des fonctions phagocytaires :
- NBT test (nitro blue tétrazolium) / dihydrorhodamine (DHR)
- Etude du chimiotactisme
- Dosage du complément :
- Classique : CH50 (si ↓ : dosage des fractions C1 → C9 pour savoir lequel est bas et entraine une baisse du CH50)
- Alterne : AP50 (si ↓ : dosage composés D, H, I, properdine)
- Dosage sous-classes d’IgG + dosage IgE + frottis
- Etude des fonctions phagocytaires :
- Si anomalies :
Points clefs sur 2 étiologies
- DI humoraux
- Les plus fréquents
- DICV +++ : le plus fréquent (mais âge de révélation plus tardif que les autres)
- ↓ IgG (parfois associé à IgA ou IgM)
- Défaut de production des Ac spécifiques (sérologies)
- Présence de LB
- Symptômes récidivants infectieux (VAS + VAI : sinusite, rhinopharyngites, otites, bronchites , PNP)
- plus rarement digestifs (Giardia / campylobacter / salmonelle)
- !! au syndrome tumoral (40% des DICV) : hyperplasie gg / SMG
- !! à la MAI (20% des DICV)
- DI combinés (DIC) :
- Lymphopénie T et/ou anomalies fonctionnelles des LT (associées à anomalies des LB en général)
- Absence complète de LT : DIC sévère
- DIC : révélation précoce dans la vie (≠ DI humoraux)
- Infections récurrentes et sévères, bactériennes, virales, fongiques, germes opportunistes
- Tropisme respiratoire et digestif → cassure SP +/- MAI
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Détail de la dernière mise à jour
Refonte complète de la fiche avec le collège d'immuno et de pédiatrie : -ajout d'un paragraphe : pour comprendre -ajout d'un tableau résumé pour la physiopath / clinique / étiologies des DI -nouvelle partie : étiologies et manifestations cliniques des DI -ajout d'explication sur la clinique des DIH et des DIS -mise à jour des étiologies des DIH et des DIS -tableau sur la clinique des DI selon l'âge (adulte / enfant) -nouvelle partie sur la démarche diagnostique -nouvelle partie sur les principaux déficits immunitaires -DI humoral / cellulaire / phagocytose / complément / homéostasie du système immunitaire -ajout d'une partie sur le syndrome d'activation macrophagique -ajout d'une partie sur les DI de l'enfant, avec quelques particularités et la démarche diagnostique