Item 185 - Déficit immunitaire.

Dernière mise à jour le 13/05/2019 par Alexandre NAVIDI

Mise à jour en cours

 Pour comprendre

• Immunité innée (dans les heures qui suivent) : PN (neutro, éo, baso) / NK / monocytes / macrophages / cellules dendritiques / complément (bactéricide) / cytokines (INFα et β : antiviraux) …
• Immunité adaptative (dans les jours qui suivent) : lymphocytes T (immunité cellulaire) et B (humorale)
  
  • LB : produit dans MO, réarrangent les gènes des Ig et génèrent des Ig spécifiques de l’Ag
    
    • IgM : première ligne de défense
    • IgG : affinité ↑ / fonctions plus large que IgM
    • IgA : immunité muqueuse
    • IgE : antiparasitaire et réaction allergique
  • LT : maturation dans thymus
    
    • LT CD4 : « helper » : produisent cytokines
    • LT CD8 : cytotoxique
• Protection contre infection + tumeurs
• NB : lien entre immunité adaptative et innée : via cellules dendritiques (présentation Ag aux LT)

Généralités

• Déficit Immunitaire Primitif ou héréditaire (DIH) = maladies rares (1 naissance pour 5000) et hétérogène (>200 types)
  • Premiers symptômes le plus souvent dans l'enfance, mais parfois tardif (cf DICV)
• Déficit Immunitaire Secondaire (DIS) = beaucoup plus fréquent (mais moins quantifiable)

Rappels immunologiques

• Immunité non spécifique (« innée »), comprend :
  • Barrières physiques : peau / muqueuses / acidité gastrique, etc.
  • Phagocytose : destruction des germes ou cellules infectées par PNN/MP
  • Complément : cascade protéique aboutissant à la lyse des pathogènes

• Immunité spécifique (« adaptative »), comprend :
  • Réponse cellulaire : lyse cellulaire par LT CD8/NK (activés par CD4 Th1)
  • Réponse humorale : sécrétion d’Ac par plasmocytes (activés par CD4 Th2)

Résumé de la physiopathologie / clinique / étiologies

DIH (héréditaire)

• Généralités
  
  • Tous les DIH peuvent se révéler tardivement !! (sauf les DIC : combinés)
    
    • Les DIH humoraux sont les moins symptomatiques (dg à l’âge adulte +++)
  • Complications des DIH :
    
    • RSP chez l’enfant (+++++++++++++)
    • Infection :
      
      • Répétées : germe communautaire +/- anormalement grave
      • Germe inhabituels : opportunistes ou non pathogènes habituellement
    • Maladie AI :
      
      • Cytopénie AI (++++++)
      • Pathologies AI tissulaires : endocrinopathie / vitiligo / hépatite AI…
    • CANCER :
      
      • Lymphome (LNH +++), souvent sur EBV / rarement Hodgkinien
      • Tumeurs solides
      • Granulomatose systémique
      • Allergies
        

DI secondaires

• Généralités
  
  • Toujours éliminer un DIS avant de poser le diagnostic de DIH
  • DIS : très fréquent chez adulte (et rare chez l’enfant)
  • Etiologies :
    
    • Infection :
      
      • VIH +++++
    • Tumeurs M :
      
      • MM
      • LLC
      • Tumeurs solides (ex : thymome dans le syndrome de Good)
    • Maladie AI :
      
      • LED +++ (surtout ! = déficit en COMPLEMENT, surtout C3+++)
    • Iatrogène :
      
      • CTC
      • IS (surtout post-greffe)
      • Biothérapies (anti-TNFα / anti-IL-1)
      • Chimiothérapie +++
    • Autres :
      
      • HypogammaGb (SN / diarrhée exsudatives / brûlures / certains AE)
      • Diabète (infections pyogènes)
      • Asplénie primitive ou secondaire
      • Cushing
      • Dénutrition profonde
      • IRC sévère ou IHC sévère

Manifestations cliniques devant faire suspecter un DIH

• Retenir : Infections répétées ou inhabituelles + RSP chez l’enfant 

CAT devant suspicion de déficit immunitaire

• Première étape : éliminer une cause de déficit secondaire

• Deuxième étape : examens de première ligne
  • NFS : neutropénie, corps de Howell-Jolly (au frottis), anémie/thrombopénie, microplaquettes (Wiskott-Aldrich), lymphopénie isolée
  • Dosage pondérale des Ig : hypogammaglobulinémie
  • Sérologies vaccinales : basses ou nulles

• Troisième étape : phénotypage lymphocytaire

Stratégie devant une hypogammaglobulinémie

• EPP associée à hypoalbuminémie : syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, perte cutanée
• Immunofixation, chaîne légère, cryoglobulinémie, adénopathies au TDM, myélogramme, BOM : hémopathie
• Thymone au TDM : syndrome de Good
• Hypogammaglobulinémie isolée : phénotypage lymphocytaire

 Orientation devant une anomalie du phénotypage lymphocytaire

• LT absents : Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DICS)
• LB absents : Agammaglobulinémie
• LT diminués :
  • Test de transformation lymphoblastique diminué : Déficit Immunitaire Combiné
• LT N, LB N ou bas et Ig bas :
  
  • LB N, taux d'IgM N ou hauts, taux d'IgG et d'IgA bas ou très bas : Syndrome d'hyper-IgM
  • LB N ou bas et taux d'IgG bas : Déficit Immunitaire Commun Variable (B mémoires switchés) ou déficit en sous-classes d'IgG

Exploration du complément dans le cadre de la recherche d'un déficit immunitaire

• Dosage C3, C4, CH50 :
  
  • Si CH50 diminué :
    • Dosage des facteurs de la voie terminale : C5, C6, C7, C8, C9
    • Dosage des facteurs de la voie classique : C2, C1q, C1r, C1s
• Dosage AP50 : voie alterne
  • Si anomalie AP50 (sensibilité méningocoque ++) : dosage C3, B, D, H, I, properdine

Généralités :

• Enfant : suspecter DIH
• Adulte : d’abord éliminer DIS
• Démarche : selon le germe en cause / faire arbre généalogique + ATCD du patient
• NPO : rechercher consanguinité (majorité des DIH = autosomique récessif !!)

DI humorale

• Généralités
  
  • Symptômes apparaissent après 6M (avant = Ac maternels)
  • Dg : ↓ Ig dans le sérum
• Clinique
  
  • Infection répétées à bactéries encapsulées : respiratoire / ORL / parfois articulaires
  • +/- diarrhée chronique (parasite : giardia intestinalis) ou RSP (rarement au 1er plan)
  • NPO : susceptibilité aussi à entérovirus : méningo-encéphalites +++
• 3 types principaux (atteinte du LB) :
  
  • AgammaGb (BRUTON = la + frqte)
    
    • anomalie des LB circulant (voire absence de LB circulant)
    • La plus fréquente = liée à l’X (maladie de Bruton)
    • Mutation du gène codant la tyrosine kinase de Bruton (BTK : bruton’s Tyrosine Kinase)
    • NB : Autosomiques récessives = plus rares…
    • Symptômes apparaissent tôt (après perte des Ac maternels : M6)
  • Sd hyper-IgM
    
    • IgM : N ou ↑
    • IgG et IgA : ↓ ou indétectables
    • LB : normaux
    • Syndrome génétiques (2 majeurs) :
      
      • Déficit en CD40 Ligand (lié à l’X) ou CD40 (AR) :
        
        • DIC : CD40L et CD40 sont impliqués dans coopération LB/LT
        • infections bactériennes (LT + LB) + germes opportunistes (LT : cryptocoque + pneumocystose !)
      • Déficit en AID (AR) :
        
        • Défaut intrinsèque des LB (mutation AID : impossibilité de réparer ADN lors de mutations somatiques)
        • Lymphadénopathie / infections bactériennes (ORL / pulmonaires) / manifestations AI
        • !! pas d’infections opportunistes (LT normaux)
        • Âge de révélation : enfance voire adulte
  • DICV (le plus fréquent +++ : HYPOgammagb, donc il en reste, ≠ Bruton)
    
    • Généralité
      
      • Prévalence : 1/ 25-50 000 / H = F
      • Groupe de maladie avec hypogammaGb (IgG + IgA +/- IgM)
      • !! LB normaux mais production d’Ac diminuée (après infection ou vaccin)
      • Diagnostic entre 20-40 ans (ATCD familiaux dans 20% des cas)
    • Clinique :
      
      • Infections répétées (ORL / pulmonaires) : 100% des patients
      • AI (25%) : cytopénies AI (anémie / neutropénie / lymphopénie / thrombopénie), maladie de Biermer, thyroïdite, connectivites
      • SLP (40%) : ADP généralisées et/ou SMG
      • Diarrhées chroniques (20-50%) : parasitaire (Giardia) ou bactérienne (campylobacter, salmonelle)
        
        • Parfois : hyperplasie nodulaire lymphoïde à l’endoscopie
      • Granulomatose (10-20%) : !! ne pas partir direct sur une sarcoïdose
        
        • Sarcoïdose = hyPERgammaglobulinémie +++
        • Granulomatose + hyPOgammagb : évoquer DICV +++
    • Dg ≠ d’une hypogammagb :
      
      • SN / entéropathie exsudative / cryoglobulinémie / médicaments (AE…)
      • Sujet âgé : hémopathie lymphoïde (LLC / lymphome de bas grade / MM)
    • Prise en charge :
      
      • Bio (x3) : dg+
        
        • EPP (adulte) et dosage pondérale (enfant +++ / adulte)
        • Recherche d’Ac post-vaccinaux ou post-infectieux
        • Si ces 2 examens sont normaux :
          
          • Dosage des sous-classes d’IgG
        • Si il ’y a une anomalie :
          
          • Immunophénotypage des LB +++ : TJRS devant hypogammaGb
      • Radiologique (retentissement) :
        
        • TDM thoraco-abdominal : complications des infections pulmonaires répétées (DDB / bronchectasies)
        • EFR +++ : retentissement des infections répétées
      • Traitement :
        
        • Ig polyvalentes (IV ou SC)
        • ABT systématique des épisodes infectieux +++ (précoce et prolongée) : active sur les germes les plus fréquemment en cause
        • Vaccination +++ (car le DI n’est pas total)
          
          • Mais !! car vaccins vivants CI +++

DI cellulaire

• DICS (déficit immunitaires combinés sévères)
  
  • Généralité
    
    • Pas de LT circulants
  • Epidémiologie
    
    • Rares : 1 / 75 000
  • Clinique :
    
    • Symptômes (repi / dig) dès les 1ères semaines de vie : infections récurrentes opportunistes (pneumocystose, BCGite) / virales chroniques (VRS, CMV, parainfluenzae, adénovirus…) / candidose persistante (respiratoires et digestifs)
    • Tissus lymphoïdes hypoplasiques (thymus / ganglions)
    • +/- Diarrhées chronique / cassure SP
  • Etiologie :
    
    • Ø LT / LB / NK : déficit AR en adénosine déaminase (ADA)
    • Ø LT / LB : déficit AR des gènes RAG1 ou RAG2 (permettent réparation ADN)
    • Ø LT / NK : mutation gène IL2RG (code pour IL-2) ou du gène JAK3
    • Ø LT isolée : déficit du gène du récepteur d’IL-7 et IL7RA (ou CD3)
  • Prise en charge :
    
    • !! chaque infection peut mettre en jeu le pronostic vital
    • Paraclinique :
      
      • NFS (lymphopénie), puis :
        
        • Immunophénotypage des LT / LB / NK
        • Dosage pondérale des IgG/A/M
    • Traitement :
      
      • Enfant placé dans une chambre stérile jusqu’à reconstitution immunologique correcte
      • Greffe de CSH allogéniques
      • Thérapies géniques pour certains DICS (ADA et IL2RG)
• DIC (déficit immunitaires combinés)
  
  • Généralité
    
    • Lymphopénie T ou défaut fonctionnel des LT
    • Symptômes plus tardifs que DICS
  • Epidémiologie
    
    • Rares : 1 / 75 000
  • Clinique :
    
    • Symptômes (repi / dig) : infections récurrentes opportunistes / virales / fongique / parasitose
    • Parfois : manifestations AI / néoplasie
  • Etiologie :
    
    • Mutations hypomorphes des gènes impliqués dans DICS
    • Défaut de gène de l’activation et/ou survie LT
    • Défaut de gène de réparation ADN
    • Défaut de gène de coopération LT/LB
    • Syndromes notables :
      
      • Wiskott-Aldrich
        
        • Lié à l’X / mutation gène WASP (= guêpe)
        • Eczéma + infections bactériennes/virales répétées (EBV, CMV, HSV) + thrombopénie (avec microplaquettes)
        • Complications : manifestations AI / SLP
      • Ataxie-télangiectasie :
        
        • Gène ATM (réparation ADN) : sensibilité aux radiations ionisantes
          
          • Risque accru de lymphomes / cancers
        • Ataxie cérébelleuse progressive / télangiectasies / DI progressif
      • Sd de Di George :
        
        • Microdélétion AD : région 22q11, gène TBX1
        • Anomalies parathyroïde (hypocalcémie) + cardiaques (cardiopathies cono-troncales) + thymiques (déficit LT variable) + dysmorphie faciale
        • 3 situations :
          
          • Athymie complète (< 1%) : Ø LT (mime DICS T-B+NK+)
          • Hypoplasie thymique : lymphopénie T (peut se corriger avec âge) / manifestations AI (cytopénies + entéropathies)
          • Thymus normal

Déficit phagocytose

• Granulomatose septique chronique (GSC) : qualitatif
  
  • Généralité
    
    • Se manifeste très tôt
    • Déficit de bactéricidie des cellules phagocytaires (PNN / cellules dendritiques / macrophages)
    • Déficit qualitatif (mutation gène codant le complexe NADPH : plus de production de radicaux oxygénés)
    • Transmission AR (gènes CYBA / NCF1 / NCF2 / NCF4) ou liée à l’X (gène CYBB)
    • NB : parfois, déficit qualitatif de l’adhérence leucocytaire (PNN +++) :
      
      • retard à la chute du cordon ombilical (> 2-3S / normale = 1S)
      • infections bactériennes et fongiques
      • hyperleucocytose à PNN mais ABSENCE de PNN altérés aux sites infectés
  • Clinique :
    
    • Infections récurrentes chroniques tissulaires : PAC, abcès hépatiques et cérébraux, adénites
      
      • Bactériennes INTRAcellulaires : mycobactéries
      • Bactériennes EXTRAcellulaires : staph, entérobactéries
      • Fongiques : aspergillose, actinomycose
    • Granulomatose disséminée aseptique :
      
      • voies digestives : similaire Crohn, ou ulcérations buccales récurrentes + gingivite
      • voies urinaires : obstructions possibles
      • peau : acné sévère
      • +/- yeux
• Déficit quantitatifs des PNN (neutropénies chroniques congénitales)
  
  • Généralité
    
    • Insuffisance médullaire : défaut de production
  • Etiologie :
    
    • Isolée : agranulocytose de Kostmann
    • Syndromique : Shwachman-Diamond
    • Neutropénie cyclique : neutropénie marquée pendant 3-6J, toutes les 3S
  • Clinique :
    
    • Fièvre
    • Infections (BGN +++)
      
      • Cutanées : bouche / oreilles
      • Péri-orificielle : abcès marge anale
• Déficits immunitaires ciblés : susceptibilité mendélienne aux mycobactéries
  
  • Généralité
    
    • Déficit AD
    • Anomalie des gènes STAT1 ou GATA2, codant l’axe IL-12 / INFgamma
    • Susceptibilité aux infections à mycobactérie + HPV + histioplasmose
    • Déficit en GATA 2 : cytopénies de plusieurs lignées :
      • Infections opportunistes
      • Protéinose alvéolaire (MonoMAC syndrome)
    • Complications : SMD / LAM
    • Âge moyen de diagnostic : 30 ans

Déficit du complément :

• Infections :
  
  • Généralité
    
    • Déficit AR : C2, C3, C4, facteurs H et I
    • Déficit AR : C5 à C9
    • Déficit lié à l’X : défauts en properdine
  • Epidémiologie :
    
    • C2 = le plus fréquent chez les caucasiens (1 / 10 000)
    • C6 = le plus fréquent chez Afro-américains (1 / 600)
    • !! peuvent accompagner d’autres pathologies :
      
      • LED : C1 à C4
      • GMP : C3
  • Clinique
    
    • C2, C3, C4, facteurs H et I : Infections bactériennes récurrentes (sur LED +++)
    • C5 à C9 / défauts en properdine : infections invasives à Neisseria (MNG +++)
  • Diagnostic
    
    • Dosage CH50
      
      • ↓ : dosage des différentes fractions et/ou étude génétique du facteur déficient
    • Dosage AP50 (voie alterne) :
      
      • Anomalie : dosage facteurs D, H, I, properdine
  • Traitement
    
    • Préventif +++ :
      
      • Vaccination obligatoire : PNC / H.I / MNG / Grippe
      • ABT probabiliste et court des épisodes infectieux
• Œdème angio-neurotique (= angio-oedème bradykinique)
  
  • Généralité
    
    • Œdèmes survenant en général suite à un traumatisme minime
    • Déficit en inhibiteur de la fraction C1 : C1-INH
    • Quantitatif ou qualitatif, primitif ou acquis
    • Si acquis : surtout sur hémopathie lymphoïde via production d’Ac spécifiques
  • Epidémiologie :
    
    • 1 forme héréditaire : 1 / 100 000 naissance
    • Formes secondaires
  • Clinique
    
    • PAS d’infections (≠ autres déficits du complément)
    • Œdèmes récidivants sous-cutanés ou sous muqueux / dure 3-5J
      
      • !! risque d’œdème laryngé fatal +++
    • NB : les manifestations varient d’un patient à l’autre mais sont les mêmes au cours du temps chez un individu donné
  • Diagnostic
    
    • Dosage C3 + C4 : bas
      
      • Puis : dosage pondéral + analyse fonctionnelle du C1-INH
  • Traitement
    
    • Selon gravité du tableau
    • Si crise grave : C1-INH en IV

Syndrome hémophagocytaire = syndrome d’activation macrophagique (SAM) = lympho-histiocytose

• Syndrome d’activation macrophagique
  
  • Généralité :
    
    • URGENCE diagnostique et thérapeutique
    • Rares : 1 / 50 000
    • Surtout secondaire chez l’adulte (à connaitre : ASSIM)
    • Possible à tout âge
    • 50% des cas = patients ID
  • Etiologie :
    
    • Primitif (25%) : DIH (LT + NK) / survient avant 2 ans (évolution rapide + fatale)
      
      • = lympho-histiocytose familiale (LHF)
    • Infection :
      
      • virus du groupe herpès +++ (EBV, CMV, HHV8…)
      • Bactéries pyogènes
      • BK
      • Leishmaniose
    • Néoplasies (retrouvée dans 30% des cas) :
      
      • LNH agressifs / lymphome de Hodgkin EBV+
    • Maladie systémiques (7%) :
      
      • LED / maladie de Still
    • Idiopathique
  • Diagnostic :
    
    • Anapathologie :
      
      • Macrophages phagocytant cellules sanguines

DIH de l’homéostasie du système immunitaire

• Déficit d’apoptose
  
  • Généralité
    • = syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (ou ALPS) = Sd de Canale-Smith
    • Mutation du gène FAS ou FAS-ligand
  • Epidémiologie :
    
    • 1 / 60 000
  • Clinique
    
    • SMG +/- HMG
    • ADP
    • AI variable : cytopénies fréquentes
    • +/- hypergammaGb
  • Bio :
    
    • Immunophénotypage lymphocytaire : excès de LT double négatifs (CD4-, CD8-)
    • ↑ du taux de Fas-Ligdan soluble et d’IL-10
• PEAI type 1 :
  
  • Généralité
    
    • Mutation du gène AIRE : pas de production d’antigène du soi
  • Clinique
    
    • Candidose cutanéo-muqueuse
    • Atteinte poly-endocrinienne AI
      
      • Insuffisance : surrénale / ovarienne / parathyroïdienne
    • Parfois : vitiligo, alopécie, hypoplasie de l’email
• Déficit en FOXP3
  
  • Généralité
    
    • = syndrome IPEX
    • Lié à l’X
    • Pas de LT régulateurs fonctionnels
  • Clinique
    
    • Eczema
    • Manifestations AI (donc via auto-Ac) : importantes, sévères, précoces
      
      • Entéropathie, diabète, thyroïdite, cytopénie

Enquête paraclinique :

• 1ère intention = bilan de dépistage :
  
  • Hémogramme (NFS-P)
    
    • !! hyperlymphocytose physiologique d’autant plus ↑ que l’âge ↓
    • Lymphopénie oriente vers déficit de l’immunité CELLULAIRE (souvent)
    • En cas d’infection bactérienne invasive (méningite, sepsis) : frottis sanguin (recherche corps de Jolly pour asplénisme ou hyposplénie)
  • Dosage pondéral des Ig : G, A, M (EPP + dosage pondéral si adulte)
    
    • !! difficile < 4M (car Ac maternels présents)
    • > 4M : interpréter en fonction de l’âge
  • Sérologies post-vaccinales + post-infectieuses
    
    • Ac anti-protidique ou anti-polysaccharidique (Ac spécifiques)
    • !! < 2 ans : défaut de production des Ac-anti-polysacc physiologique
    • !! < 6M de vie : FP car présence d’Ac maternels +++ → prudence
• 2ème intention = selon résultats du 1er bilan (cf. schémas infra) :
  
  • Si anomalies :
    
    • immunophénotypage LT, LB, NK
      
      • Interprété selon âge de l’enfant
      • Oriente le dg vers DI humoral ou cellulaire
    • Ssi suspicion de DIC (combiné) + présence de lymphocytes T circulants → TTL (= test de transformations lymphoblastiques)
      
      • Différencie les DI purement humoral des DI combinés
  • Si PAS d’anomalies :
    
    • Etude des fonctions phagocytaires :
      
      • NBT test (nitro blue tétrazolium) / dihydrorhodamine (DHR)
      • Etude du chimiotactisme
    • Dosage du complément :
      
      • Classique : CH50 (si ↓ : dosage des fractions C1 → C9 pour savoir lequel est bas et entraine une baisse du CH50)
      • Alterne : AP50 (si ↓ : dosage composés D, H, I, properdine)
    • Dosage sous-classes d’IgG + dosage IgE + frottis

Points clefs sur 2 étiologies

• DI humoraux
  
  • Les plus fréquents
  • DICV +++ : le plus fréquent (mais âge de révélation plus tardif que les autres)
    
    • ↓ IgG (parfois associé à IgA ou IgM)
    • Défaut de production des Ac spécifiques (sérologies)
    • Présence de LB
  • Symptômes récidivants infectieux (VAS + VAI : sinusite, rhinopharyngites, otites, bronchites , PNP)
    • plus rarement digestifs (Giardia / campylobacter / salmonelle)
  • !! au syndrome tumoral (40% des DICV) : hyperplasie gg / SMG
  • !! à la MAI (20% des DICV)
• DI combinés (DIC) :
  
  • Lymphopénie T et/ou anomalies fonctionnelles des LT (associées à anomalies des LB en général)
  • Absence complète de LT : DIC sévère
  • DIC : révélation précoce dans la vie (≠ DI humoraux)
  • Infections récurrentes et sévères, bactériennes, virales, fongiques, germes opportunistes
  • Tropisme respiratoire et digestif → cassure SP +/- MAI