Item 215 - Pathologie du fer chez l'adulte et l'enfant

Définitions

• Hémochromatose = surcharge en fer conduisant à des dépôts dans divers organes
• On distingue:
  • Hémochromatose primitive = origine génétique: mutation de la HFE
  • Hémochromatose secondaire = surcharge en fer acquise

Métabolisme du Fer

• Stock total ~ 4g (dont 70% dans GR) / Absorption: duodénum + jéjunum proximal
• Protéines impliquées
  • DMT1 : sur entérocytes des villosités = permet l’absorption du fer
  • HFE : régulateur de l’entrée du fer: module l’affinité du R à la transferrine
  • Transferrine : transport du fer / délivre en périphérie (ex-sidérophiline)
  • Ferritine : stockage / plasmatique + hépatocytaire / rapidement mobilisable
  • Hémosidérine : protéine de stockage du fer / lentement mobilisable
  • Hepcidine : inhibiteur du transport du fer
• Si surcharge martiale
  • Marqueur le plus précoce = CST
  • Marqueur le plus fiable = ferritinémie

Bilan martial normal:

• Coefficient de saturation de la transferrine (CST) = 25-40%
• [Ferritine] pl: (H) = 50-300 μg/L ; (F) = 50-200 μg/L
• [Fer] pl = 12 – 25 μmol/L
• [Transferrine] pl = 2 – 4 g/L

Hémochromatose primitive

• Transmission autosomique récessive / pénétrance incomplète / expressivité variable
• Due à une mutation du gène de la HFE +++
  • Maladie fréquente: p = 3/1000 en France
  • 2 mutations : C282Y et H63D / homozygotes C282Y/C282Y dans 90% des cas
  • Pénétrance si homozygotes: clinique = 40% mais biologique (CST > 45%) = 100%
• Conséquences
  • HFE mutée = augmentation de l’absorption duodénale du fer
  • Dépôts de fer libre dans de tissus = foie / coeur / pancréas / peau / hypophyse
  • Diminution de la synthèse d'hepcidine par le foie donc augmentation du fer par l'estomac
• Remarques
  • Femmes « protégées » par pertes menstruelles: signes cliniques plus tardifs
  • La prise de vitamine C augmente l’absorption donc aggrave l’hémochromatose

Examen clinique

• Interrogatoire
  • Atcd familiaux d’hémochromatose +++ (transmission AR) / origine bretonne
  • Rechercher une cause d’hémochromatose II: hémolyse chronique / hépatopathie
• Dépôts de fer = 6 localisations +++
  • Atteinte cutanée
    • « Mélanodermie sale » (grisâtre: cf dépôts fer + mélanine)
    • Répartition « addisonienne »: plis de flexions / cicatrices +/- atteinte unguéale
  • Atteinte hépatique
    • Hépatomégalie « dure / à bord inférieur tranchant » / asthénie +++
    • Cirrhose: signes d’insuffisance hépato-cellulaire (6) / d’hypertension portale (4)
    • Complications: hémorragie digestive / ascite / encéphalopathie / CHC
  • Atteinte cardiaque
    • Cardiomyopathie dilatée (CMD) de survenue tardive
    • +/- complications: troubles de la conduction/ trouble du rythme (FA+++)/ insuffisance cardiaque
  • Atteinte pancréatique
    • Insuffisance endocrine = diabète secondaire (dans 60-80% des cas)
    • !! Remarques
      • pas d’insuffisance pancréatique exocrine dans hémochromatose
      • il s’agit d’un diabète secondaire (et non d’un D1 même si carence)
  • Atteinte hypophysaire
    • Insuffisance gonadotrope +/- complications (ostéoporose +++) cf Adénome hypophysaire
    • Remarque: atteintes des autres axes rares (parfois hypothyoïdie)
  • Atteinte articulaire
    • Arthralgies inflammatoires aspécifiques
    • Chondrocalcinose: poignet / symphyse pubienne / genou (cf Arthropathie microcristalline.
• Bilan d’extension clinique +++
  • !! La présence d’une atteinte doit faire rechercher toutes les autres (à savoir)

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif = bilan martial
  • Coefficient de saturation de la transferrine (CST)
    • Si CST < 45% = élimine l'hémochromatose
    • Si CST > 45% = demander une étude génétique (en pratique: > 65% ++)
  • Ferritinémie
    • Si N ou basse (H < 300μg/L ou F < 200μg/L) = élimine l'hémochromatose
    • Si ↑ = surcharge en fer / mais pas forcément par hémochromatose primitive
  • !! Eliminer les étiologies d’augmentation de la ferritinémie sans surcharge en fer
    • Syndrome inflammatoire +++ : VS-CRP
    • Hémolyses chroniques / hépatopathies chroniques / éthylisme / cytolyses
    • Autres: dénutrition / SN / rhabdomyolyse / chimiothérapie…
• Pour diagnostic de certitude
  • Etude génétique +++
    • Consultation de conseil génétique / consentement éclairé écrit (à savoir)
    • Indications = CST > 45% ou dans le cadre d’une enquête familiale
    • Recherche des mutations C282Y (homozygote) et H63D du gène de la HFE
    • Enquête familiale +++
      • Systématique chez tous les apparentés 1er degré d’un homozygote C282Y
      • = CST et ferritinémie + recherche de mutations (!! après consentement)
      • Remarques
        • dépistage des mineurs inutile (car ne modifie pas la prise en charge)
        • dépistage de la femme utile (si non mutée, enfants forcément sains)
  • Ponction-biopsie hépatique (PBH)
    • Indications: !! pas systématique
      • Ferritinémie > 1000 μg/L
      • ASAT > N
      • Hépatomégalie
      • Alcoolisme chronique ou VHB-VHC associés
    • A visée
      • diagnostique: confirmation du diagnostic si [fer] dans foie > 36μM
      • pronostique: évaluation du degré de surcharge en fer dans hépatocytes
• Pour évaluation du retentissement (6)
  • !! AUCUN examen si pas d’hyperferritinémie (stades 0 et 1 / HAS 2005) (à savoir)
  • Atteinte hépatique
    • BHC: [TA / PAL / GGT / bilirubine] ; [facteur V / TP / albumine]
    • Imagerie hépatique: échographie + IRM hépatique (« séquence fer ») à visée pronostique et thérapeutique
    • Dosage α-foetoprotéine / !! NPO sérologies VHB et VHC
  • Atteinte cardiaque
    • ECG = ondes T aplaties puis micro-voltage diffus
    • ETT = hyperéchogénicité cardiaque
  • Atteinte pancréatique
    • Glycémie à jeun pour diabète (> 1.26g/L ou 7mM) (cf Diabète sucré de types 1 et 2 de l'enfant et de l'adulte (hors complications))
    • !! HbA1c non interprétable si saignées (forcément sous-estimée) / fructosamine ++
    • +/- recherche des complications du diabète: FO / EE, etc.
  • Atteinte hypophysaire
    • Dosages statiques: [testostérone] ou [oestradiol] +/- [FSH] et [LH]
    • + ostéodensitométrie pour ostéoporose si hypogonadisme démontrée
  • Atteinte ostéo-articulaire
    • Radios standards: poignet / genoux / bassin = liseré calcifié du cartilage
    • +/- ponction articulaire en cas de poussée aiguë (chondrocalcinose ++)

Classification et CAT +++ (HAS 2005) 

Diagnostics différentiels

• Causes d’hémochromatose secondaire
  • Hématologiques
    • Transfusions répétées: sur myélodysplasie ++ / LLC, etc. (cf Transfusion sanguine et produits dérivés du sang : indications, complications. Hémovigilance.)
    • Hémolyses chroniques: corpusculaires / extra-corpusculaires (cf Anémie chez l'adulte et l'enfant)
  • Hépatiques
    • Toutes les hépatopathies chronique: alcoolique / virales / NASH (cf Cirrhose et complications.)
    • Prophyrie cutanée tardive
    • Hépatosidérose dysmétabolique (+/- associée à une arthropathie mimant le rhumatisme de l'hémochromatose)
      Hyperférritinémie franche contrastant avec le CSS normal.
      ttt: PEC des anomalies métaboliques + court programme de saignées ( objectif ferritine autour de 100ng/mL)
• Causes d’augmentation de la ferritinémie sans surcharge en fer
  • Syndrome inflammatoire +++
  • Hémolyses chroniques / hépatopathies chroniques / éthylisme
  • Autres: dénutrition / SN / rhabdomyolyse / chimiothérapie…