Item 312 - Leucémies aiguës

Dernière mise à jour le 10/02/2018 par Eloi Debourdeau

Définitions

• Leucémie : prolifération monoclonale médullaire de cellules immatures (blastes)
• Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes :
  
  • Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
  • Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Épidémiologie

• Incidence = 3000 nouveaux cas par an (1% de l'ensemble des cancers)
• LA myéloblastique
  • Terrain = adulte +++ (pic : 60-65 ans) / fréquence augmente avec l'âge
  • Facteurs de risque → LAM secondaires (20% des cas)
    • Toxiques : benzène / solvants / tabac
    • Chimiothérapie : alkylants, inhibiteurs de la topo-isomérase II, antimétabolites (= 10% des LAM)
    • Radiothérapie (et radiations ionisantes)
    • Génétiques : trisomie 21 / maladie de Fanconi / syndrome de Li Fraumeni (déficit p53) / déficits immunitaires congénitaux
    • Virus : HTLV-1 et hémopathies T du Japon et des Antilles / EBV et certaines leucémies de Burkitt
    • Syndromes myéloprolifératifs : LMC ++ / maladie de Vaquez
    • Syndromes myélodysplasiques
• LA lymphoblastique
  • Terrain = enfant +++ (pic : 2-5 ans)
  • Facteurs de risque
    • Toxiques : benzène, solvants
    • Radiations ionisantes in utero
    • Syndrome myéloprolifératif : LMC seulement

Examen clinique

• Interrogatoire
  • Terrain
    • Adulte = LAM (à 80%) ≠ Enfant = LAL (à 80%)
    • Rechercher une étiologie +++ : RCT / LMC / toxiques
  • Signes fonctionnels généraux
    • AEG ++ (asthénie inhabituelle et durable) / sueurs nocturnes / fièvre
• Positif = syndrome d’insuffisance médullaire aigu +++
  • par prolifération médullaire des blastes
  • Syndrome anémique (sur anémie: cf Anémie chez l'adulte et l'enfant)
    • Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
  • Syndrome infectieux (sur neutropénie: cf Fièvre chez un patient immunodéprimé)
    • Fièvre isolée / angine / infections (pneumopathie, abcès)
  • Syndrome hémorragique (sur thrombopénie: cf Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant)
    • Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives / hématomes spontanés, etc.
    • !! Fond d’œil et examen neurologique pour hémorragie profonde
• Extension = syndrome tumoral
  • par envahissement d’organes périphériques par les blastes
  • Bilan d’extension clinique des LAL
    • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
    • Atteinte neuro : syndrome méningé / NC (hypoesthésie de la houppe du menton (V3), diplopie)
    • Atteinte ORL : amygdale / !! rechercher un foyer infectieux
    • Atteinte gonadique : testicules ++
    • Atteinte médiastinale (T : thymus / B : Gg) : syndrome cave supérieur ++
    • Atteinte osseuse : douleurs (diaphyses proximales ++)
  • Bilan d’extention clinique des LAM
    • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
    • Atteinte cutanéo-muqueuse : hypertrophie gingivale / hématodermie (M4-M5) / nodules dermiques (leucémides)
• Gravité = recherche d’une complication aiguë (4)
  • Celles de l’insuffisance médullaire : fièvre (à savoir) / anémie mal tolérée (ECG)
  • CIVD : ecchymoses ou bulles hémorragiques / complications thrombotiques
  • Syndrome de lyse tumorale : diurèse pour l’IRA / ECG pour l’hyperkaliémie
  • Leucostase cérébrale ou pulmonaire : confusion-Glasgow / détresse respiratoire

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif
  • NFS-plaquettes avec frottis
    • Anémie : normocytaire / normochrome / arégénérative (cf Anémie chez l'adulte et l'enfant)
    • Neutropénie (PNN < 1500/mm3) / Thrombopénie (P < 150 000/mm3)
    • Hyperleucocytose (> 10 000/mm3) : si blastose circulante (de plus mauvais pronostic)
    • Pancytopénie si pas de blastose circulante
    • Remarque : hyperlymphocytose ou pancytopénie possible que ce soit une LAL ou une LAM
    • Au frottis +++ : blastes circulants / « corps d’Auer » (LAM) / hiatus de maturation (myélémie déséquilibrée)
  • Ponction médullaire (5) +++
    • En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !) ; comprend :
    • Myélogramme (analyse cytologique) +++
      • Infiltrat blastique > 20% (OMS ; FAB >30% ; en pratique souvent > 90%)
        • LAL : blastes de taille petite ou moyenne avec peu de cytoplasme
        • LAM : blastes +/- granulations +/- bâtonnets rouges ou « corps d’Auer » (⇒ M3 et M2 ++)
      • Moelle riche (hypercellulaire) avec diminution des lignées normales
        
    • Immunophénotypage (cytométrie de flux)
      • Marqueurs myéloïdes : CD13 / CD33 → LAM (quel que soit le type)
      • Marqueurs lymphoïdes : B (CD 19-20-22-10) / T (CD 1-2-3-5-7)
    • Caryotype
      • Anomalies chromosomiques fréquentes (translocation, réarrangement...)
      • → marqueurs pronostiques majeurs des leucémie aiguës +++
    • Analyse cytochimique
      • Activités enzymatiques : myéloperoxydase (MPO) et estérases
      • Permet de distinguer les LAM (MPO positif) des LAL (MPO négatif)
    • Biologie moléculaire (PCR / FISH)
      • Intérêt pronostique et pour le classement
      • Recherche réarrangements : transcrits de fusion (pour suivi ++)
      • Recherche de mutations ponctuelles (leucémogenèse)
• Pour évaluation du retentissement (5)
  • Marqueur tumoral = LDH
    • LDH pour évaluation de la masse tumorale
  • Recherche d’un foyer infectieux (à savoir)
    • VS-CRP / hémocultures / ECBU / RTx
    • Coprocultures / prélèvement de gorge / panoramique dentaire
  • Recherche d’une CIVD
    • Bilan d’hémostase : D-dimères / TP-TCA / fibrinogène / PDF
    • Fond d’œil : recherche une hémorragie rétinienne
  • Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
    • Créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie) / acide urique (hyperuricémie)
    • LDH et uricémie (↑↑) / GDS : acidose métabolique
    • !! Remarque : hypokaliémie initiale de transfert : à respecter +++
  • Recherche d’une atteinte méningée
    • !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (à savoir)
    • PL systématique si LAL +++, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire / sinon sur signes d'appel
    • Analyse du LCR après diminution de la blastose circulante car risque de dissémination lors de la ponction : éléments > 5/mm3 dont blastes
• Pour bilan pré-thérapeutique
  • Bilan pré-transfusionnel : Gpe-Rh-RAI / sérologies : VIH-VHB-VHC
  • Bilan pré-chimiothérapie : cf Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers(chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie). La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade. dont ETT (cf anthracycline)
  • Bilan pré-allogreffe : typage HLA (patient et fratrie)
  • !! NPO cryoconservation du sperme au CECOS (à savoir)

Leucémies aiguës myéloblastiques

• Classification FAB

• Classification OMS (2008)

Leucémies aiguës lymphoblastiques

• Classification immuno-phénotypique +++

• Classification FAB

Quel que soit le type de leucémie aiguë

• Évolution naturelle
  • Toujours défavorable en l’absence de traitement +++
  • Rémission complète après traitement d’induction le plus souvent : 70-80% des cas au total
  • Mais taux de rechute important (30-40% des LAM sont en rémission à 3 ans…)
• Complications (4 en aigu)
  • Liées à l’insuffisance médullaire : hémorragie / neutropénie fébrile / anémie
    • !! toute fièvre chez un patient leucémique est une urgence vitale (à savoir)
    • Bilan infectieux en urgence : hémocultures / ECBU / RTx / retrait PAC ++
    • Isolement protecteur et ABT probabiliste en urgence : tazocilline + aminoside IV
  • Syndrome de lyse tumorale (5) +++
    • Secondaire à la lyse des blastes (spontanée ou induite par la chimiothérapie)
    • → IRA par NTA / hyperuricémie ++ / acidose / hyperkaliémie / hypocalcémie
  • Coagulation intra-vasculaire disséminée (cf Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant)
    • Dans les LAM 3 +++ / syndrome thrombotique et hémorragique / urgence vitale
    • Diagnostic : D-Dimères > 500 ng/mL + TP < 50% ou P < 50 000/mm3
  • Leucostase
    • Pulmonaire = SDRA : Sd alvéolo-interstitiel + PaO₂/FiO₂ < 300 (cf Détresse respiratoire aigüe du nourrisson, de l'enfant et de l'adulte.)
    • Cérébrale = confusion / troubles de la conscience / coma (!! faire le FO)
  • Complications chroniques
    • Iatrogènes : IC sur anthracyclines / corticoïdes... (Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers(chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie). La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade.)
    • Évolutives : rechute et décès

Facteurs pronostiques

• Quel que soit le type de leucémie aiguë +++ (8)
  • Terrain : âge et comorbidités
  • Leucocytose : mauvais pronostic si élevée
  • Syndrome tumoral (neuro-méningé ++)
  • Type de LA (classification FAB)
  • Facteurs cytogénétiques
  • Étiologie : LA secondaires
  • Réponse au traitement incomplète ou longue
  • Score de performance OMS ≥ 2
• Facteurs de mauvais pronostic pour les LAM
  • Âge +++ : âges extrêmes (NN et > 60 ans)
  • Type de LAM : secondaire (FdR) et M0/M4/M5/M7
  • Évolution depuis un SMD ou un SMP
  • Syndrome tumoral et hyperleucocytose initiale
  • Cytogénétique : anomalies chromosomes 5-7-8 (monosomie ++) et caryotype complexe (> 3 anomalies)
  • Biologie moléculaire : duplication FLT3
  • Durée d’obtention de la rémission complète longue
• Facteurs de bon pronostic pour les LAM : t(8;21) / inv(16) / t(15;17)
• Facteurs de mauvais pronostic pour les LAL
  • Âge : < 1 an ou > 10 ans (meilleur si 2-10 ans)
  • Sexe masculin et race noire
  • Immunophénotype : LAL T / B sans CD10
  • Type de LAL : LAL à chromosome de « Philadelphie » ⇒ t(9;22)
  • Hyperleucocytose initiale (pour les LAL B)
  • Cytogénétique et biologie moléculaire : hypodiploïdie, t(9;22)
  • Réponse au traitement incomplète ou longue +++
  • Atteinte méningée
• Facteurs de bon pronostic pour les LAL : hyperdiploïdie

Rémission et survie

• Pour les LAM
  • Rémission complète = 70% (80% avant 60 ans, 50% au delà) / rémission persistante = 30-40% (50% si allogreffe)
• Pour les LAL : selon le terrain +++
  • Enfant : rémission complète > 90% et guérison > 70%
  • Adulte : rémission complète = 80% / rémission persistante = 20-30% (50% si allogreffe)

Prise en charge

• Hospitalisation en urgence / en hématologie
• !! Isolement protecteur si patient neutropénique (à savoir)
• Bilan diagnostique / du retentissement / pré-thérapeutique
• Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP / PPS)

Traitement curatif = chimiothérapie

• Phase d’induction
  • Objectif : obtention de la rémission complète
    • Normalisation de la clinique et NFS-P/myélogramme (blastes < 5%)
  • Modalités : polychimiothérapie séquentielle intensive
    • LAM : anthracycline + aracytine
    • LAL : vincristine + corticoïdes (+++) + L-asparaginase + cyclophosphamide + anthracycline
  • !! Remarque : si envahissement méningé
    • Chimiothérapie intra-thécale (MTX) + radiothérapie crânio-méningée
• Phase de consolidation
  • Objectif : prolonger la rémission
  • Modalités : polychimiothérapie moins intensive
• +/- Intensification
  • En vue d’une allogreffe de CSH si chimiorésistance
• Phase d’entretien
  • !! seulement si pas d’intensification (pas de greffe)
  • Objectif : éviter les rechutes à distance
  • Modalités : chimiothérapie ambulatoire pendant 2-3 ans

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

• Indications
  • Toutes les LAM sauf celles de très bon pronostic (LAM3, Inv(16) et CBFB)
  • LAL si formes de très mauvais pronostic ou si résistance ou rechute
  • !! compatibilité HLA complète nécessaire (que la fratrie : 1/4 de chance)
• Modalités
  • Intensitification pré-greffe : chimiothérapie +/- radiothérapie corps entier
  • → action anti-tumorale / vacuité médullaire / IS (action anti-rejet)
  • Puis injection IV des progéniteurs issus de la moelle du donneur
  • Immunothérapie anti-leucémique par l'effet Graft versus Leukemia (GvL)
• Complications
  • M. veino-occlusive = occlusion non thrombotique des v. sinusoïdes hépatiques
  • Maladie du greffon contre l’hôte (GvH) aiguë : érythème / diarrhée / cholestase

Traitement des complications +++

• Syndrome de lyse tumorale
  • Hyperhydratation parentérale +++ avec surveillance diurèse et ionogramme 2 à 3 fois par jour
  • Hypo-uricémiant : urico-freinateur (allopurinol PO) ou uricolytique IV  (++)
  • Discuter diurèse forcée (furosémide / sans K+ !) / épuration extra-rénale rare
  • !! Prévention = fractionnement des 1ères doses de chimio + surveillance bio.
• Neutropénie fébrile (cf Fièvre chez un patient immunodéprimé)
  • Prévention : isolement protecteur / bains de bouche
  • ABT : probabiliste et en urgence : Tazocilline® +/- aminoside (si choc) +/- vancomycine (si point d'appel pour staph)
• CIVD (cf Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant)
  • Tranfusion de PFC pour correction du TP (> 40%) et du fibrinogène (> 1 g/dL)
  • Transfusion de CP pour correction de la thrombopénie (si P < 50 000/mm3)
  • Aucun traitement réellement efficace pour sd thrombotique (parfois : HNF, ATIII, prot.C...)
  • Démarrer la chiomiothérapie en urgence vitale +++ (acide rétinoïque si LAM3)
• Leucostase
  • Transfert en RÉA / oxygénothérapie +/- leucaphérèse (cytaphérèse)
  • !! Contre-indication à la transfusion de CGR : aggravation (à savoir)
• Support transfusionnel pour l’aplasie post-chimiothérapie
  • Si anémie < 8 g/dL → CGR (sauf leucostase : contre-indiqué +++)
  • Si thrombopénie < 20 000/mm3 → concentrés plaquettaires
• Prise en charge des autres ES de la chimiothérapie
  • Anti-émétiques / prothèse capillaire, etc. (cf Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers(chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie). La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade.)

Mesures associées (cf Prise en charge et accompagnement d'un malade cancéreux à tous les stades de la maladie dont le stade de soins palliatifs en abordant les problématiques techniques, relationnelles, sociales et éthiques. Traitements symptomatiques. Surveillance.)

• Inclusion dans un protocole de recherche clinique
• Prise en charge de la douleur
• Prise en charge psychologique : soutien
• Prise en charge sociale : 100% (ALD)
• Prise en charge palliative

Surveillance

• Clinique : recherche des C° / tolérance du traitement +++ / insuffisance médullaire / signes de rechute
• Paraclinique : NFS-P et myélogramme pour efficacité et tolérance

!! Cas particulier de la LAM 3 (à promyélocytes) +++

• Urgence vitale de l'hématologie
• Souvent pancytopénie, rarement leucocytose sanguine
• CIVD brutale classique avec risque de décès par complication hémorragique
• Blocage de maturation par déficit en acide rétinoïque ⇒ traitement spécifique par acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associé à la chimiothérapie
• Survie à 5 ans sans rechute > 80%... mais risque élevé de décès en phase précoce par CIVD et syndrome de différenciation sous ATRA