Item 312 - Leucémies aiguës
Dernière mise à jour le 10/02/2018 par Eloi Debourdeau

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Mises à jour

10/02/2018

MAJ mineure : correction coquille

29/04/2017

Fiche relue ; corrections de quelques coquilles

04/04/2017

Relecture en cours

07/05/2016

MAJ selon SFH 2e Ed. : correction épidémiologie / correction FdR / atteinte os surtout aux diaphyses proximales / corps d'auer évocateur de LAM / morphologie des blastes si LAL ou LAM / réorganisation des classifications (pas au programme) / PL systématique si LAL / ajout dans les facteurs de mauvais pronostic du type philadelphie des LAL / réorganisation facteurs pronostiques / ajout de chiffres de survie / LAM: fréquence augmente avec âge

27/01/2016

MAJ de la définition du SDRA dans la leucostase (PaO2/FiO2 < 300)

15/02/2015

MAJ avec les recommandations guide ALD HAS 2011

Résumé

Objectifs CNCI
  • Diagnostiquer une leucémie aiguë (hors classification).
Recommandations
Mots-clés À savoir
  • Prolifération monoclonale médullaire
  • LAM II: RCT / SMP / toxique / T21
  • Insuffisance médullaire / Sd tumoral
  • Anémie / thrombopénie / neutropénie
  • Ex. neuro / PL et LCR
  • Hyperleucocytose / !! à la leucostase
  • Frottis: blastes / corps d’Auer / hiatus
  • Myélogramme: blastes > 20% / riche
  • L/M: cytochimie / immunophénotype
  • MPO(+) CD13-33 ≠ CD 20-10 / 5-7
  • Pronostic: caryotype / b. moléculaire
  • Bilan infectieux / rénal / CIVD / PL
  • Pré-T: ETT / BHC / HLA / sperme
  • Facteurs pronostiques 
  • Rémission ≠ guérison / survie 5 ans
  • Chimio d’induction / de consolidation
  • Prise en charge 100% / soutien psy...
  • Celulles immatures = blastes
  • Fièvre = isolement / plt / ABT
  • Cryoconservation au CECOS
  • Leucostase = CI aux CGR

Généralités

Définitions

  • Leucémie : prolifération monoclonale médullaire de cellules hématopoïétiques immatures bloqués à un stade précoce de différenciation = blastes
  • Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes :
    • Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
    • Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
      • LAL B = lignée des lymphocytes B
      • LAL T = lignée des lymphocytes T

Épidémiologie

  • Incidence = 4500 nouveaux cas par an en France (M rare)
  • LA myéloblastique
    • Terrain = adulte +++ (pic : 70 ans) / fréquence augmente avec l'âge / 3500 cas/an en France
    • Facteurs étiologiques → LAM secondaires 
      • Toxiques : hydrocarbures benzèniques / tabac
      • Chimiothérapie : agents alkylants (délai ≈ 5 ans), inhibiteurs de la topo-isomérase II (délai < 2 ans)
      • Radiothérapie (et radiations ionisantes)
      • Génétiques : trisomie 21 / maladie de Fanconi / syndrome de Li Fraumeni (déficit p53) / déficits immunitaires congénitaux
      • Syndromes myéloprolifératifs : LMC ++ / M de Vaquez / TE / MFP
      • Syndromes myélodysplasiques
  • LA lymphoblastique
    • Terrain = 2 pics d'incidence: enfant < 15 ans (1/3 des K de l'enfant)  +++ et adulte > 50 ans / âge médian = 18 ans
    • 1000 cas/ an en France de LAL
    • Facteurs étiologiques 
      • Toxiques : pesticides, solvants
      • Anomalies génétiques constitutionnelles
      • Syndrome myéloprolifératif : LMC seulement
      • Virus: EBV / HTLV1 / VIH 

Diagnostic

Clinique

  • Syndrome d’insuffisance médullaire aigu +++
    • Physiophatologie: prolifération médullaire des blastes empêchant la moelle d'assurer sa fonction d'organe hématopoïétique 
    • Syndrome anémique
      • Installation rapide ++ = mal tolérée 
      • Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
    • Syndrome infectieux
      • Fièvre isolée / angine ulcéronécrotique / infections (pneumopathie, abcès)
    • Syndrome hémorragique (anomalie de l'hémostase primaire 2re à ↓PLQ +/- aggravé par CIVD)
      • Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives / hématomes spontanés, etc.
  • Syndrome tumoral
    • Physiopathologie: envahissement d’organes périphériques par les blastes
    • Syndrome tumoral des LAL
      • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte neuro : syndrome méningé / anesthésie de la houppe du menton (V3)
      • Atteinte gonadique : testicules ++
      • Atteinte médiastinale (T : thymus / B : Gg) : syndrome cave supérieur (LAL-T) ++
      • Atteinte osseuse : douleurs (diaphyses proximales ++)
    • Syndrome tumoral des LAM
      • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte cutanéo-muqueuse : hypertrophie gingivale / nodules dermiques (leucémides)
  • Syndrome de leucostase (LAM +++)
    • = traduction clinique d'une hyperleucocytose > 50 G/L
    • FdR: ↑ taille et nombre des blastes
    • Conséquences: ↑ viscosité sanguine et résistance à l'écoulement 
    • Clinique:
      • Syndrome neurorespiratoire: dyspnée + ralentissement psychomoteur 
      • C°: DRA et trouble de la vigilance en l'absence de PEC

Examens complémentaires

  • Pour diagnostic positif
    • NFS-plaquettes avec frottis = TOUJOURS anormal
      • Anémie : normo- ou macrocytaire / normochrome / arégénérative (presque constante)
      • Neutropénie (PNN < 1500/mm3 / presque constant)
      • Thrombopénie (P < 150 000/mm3 / presque constant)
      • Formes leucopéniques si pas de blastose circulante =/= formes hyperleucocytaires si blastose importante
      • Au frottis +++ : blastes circulants / hiatus de maturation (myélémie déséquilibrée)
    • Ponction médullaire +++
      • En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !) ; comprend :
      • Myélogramme  (par des cytologistes) +++
        • Etude cytologique = diagnostic positif = Infiltrat blastique > 20% (parfois jusqu'à 100%)
          • LAL : blastes de taille petite ou moyenne avec peu de cytoplasme
          • LAM : blastes +/- granulations +/- bâtonnets azurophiles ou « corps d’Auer » (⇒ M3 et M2 ++)
          • Moelle riche (hypercellulaire) avec diminution des lignées normales
        • Etude cytochimique
          • Recherche activités enzymatiques spécifiques : myéloperoxydase (MPO) +++
          • Permet de distinguer les LAM (MPO positif) des LAL (MPO négatif)
      • Immunophénotypage (cytométrie de flux) 
        • = analyse de l'expression d'Ag de différenciation (= clusters de différenciation CD) des blastes
        • Marqueurs myéloïdes : CD13 / CD33 → LAM (quel que soit le type)
        • Marqueurs lymphoïdes : B (CD 19-20) / T (CD 3-5)
        • Intérêt diagnostic, thérapeutique (recherche de cibles de ttt), et pour le suivi (maladie résiduelle)
      • Cytogénétique
        • Caryotype + FISH (hybridation in situ floerescente)
        • Anomalies acquises dans 50% des cas (translocation, réarrangement, délétions...)
        • → marqueurs pronostiques majeurs des leucémie aiguës +++
      • Biologie moléculaire (PCR ++, autres techniques)
        • Intérêt pronostique, thérapeutique et pour le suivi 
        • Recherche réarrangements, mutations ponctuelles, etc
    • Remarque: biopsie ostéomédullaire (BOM) = inutile pour diagnostic de LA +++
      • SAUF: si aspiration médullaire impossible évoquant une LA avec myélofibrose 
  • Pour évaluation du retentissement 
    • Recherche d’une CIVD +++
      • Bilan d’hémostase : TP-TCA / fibrinogène / PDF
      • Dans les LA promyélocytaires et hyperleucoytaires ++
      • Conséquences:
        • Sd hémorragique et microthromboses diffuses avec dysfonction multiviscérale
        • ↑ risque hémorragique lié à ↓PLQ (/!\ mise en route chimioT)
    • Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
      • Urée-créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie) / acide urique (hyperuricémie)
      • LDH ↑↑: proprotionnelle au Sd de Lyse 
      • GDS : acidose métabolique
      • !! Remarque : Sd de lyse accru lors de la mise en route de la chimiothérapie !!
    • Recherche d’une atteinte méningée
      • !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (à savoir)
      • PL systématique si LAL +++, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire / sinon sur signes d'appel
  • Pour bilan pré-thérapeutique
    • Bilan pré-transfusionnel : Gpe ABO-Rh-RAI / phénotypage étendu / sérologies : VIH-VHA-VHB-VHC
    • Bilan pré-chimiothérapie :  ETT ++ (cf anthracycline)
    • Bilan pré-allogreffe : typage HLA (patient et fratrie)
    • !! NPO cryoconservation du sperme au CECOS (à savoir)

Diagnostic différentiel 

  • Autres étiologies de cytopénies: myélogramme permet le redressement du diagnositc ++
  • Diagnostic différentiel sur frottis sanguin (FS): Sd mononucléosique
    • Clinique: asthénie / poly-ADP / agine fébrile 
    • FS: ↑lymphocytose hyperbasophiles polymorphes à tous les stades de différenciation =/= blastes leucémiques
  • Diagnostic différentiel sur NFS-FS: Sd myélodysplasique 
    • Blastose sanguine possible ++ 
    • Myélogramme: blastose médullaire < 20% 

Formes cliniques

  • LA promyélocytaire (ex-LAM 3 classification FAB)
    • Typiquement: pancytopénie + CIVD 
    • FS: Corps d'Auer "en fagots"
    • Myélogramme avec cytogénétique:
      • Translocation spécifique t(15;17) impliquant le gène du recepteur α de l'acide rétinoïque 
      • → Protéine de fusion bloquant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte ++
    • Pronostic: favorable une fois phase aiguë avec CIVD dépassée
    • Ttt spécifique: ATRA + Arsenic
  • LA monoblastique (ex-LAM 5 classification FAB)
    • Typiquement: hyperleucocytaire + localisations extramédullaires:
      • Méningées +++
      • Cutanées
      • Gingivales
    • /!\ Taille importante des blases + hyperleucocytose = risque de leucostase ++
  • LAL-B à chromosome Philadelphie 
    • 30% des LAL de d'adulte / - de 5% des LAL de l'enfant 
    • Cytogénétique: t(9;22) → gène chimérique BCR-ABL1 (Cf LMC)
    • Ttt spécifique: inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib ++) associé à la chimioT

Classification des LA

  • LAM = classification franco-américano-britannique FAB
Type de LAM
Myélogramme
Clinique
M0
LA myéloblastique NON différenciée
  • Blastes immatures sans Auer
  • Mauvais pronostic
M1
LA myéloblastique SANS maturation
  • Myéloblastes peu granuleux
  • Insuffisance médullaire +++
  • Syndrome tumoral rare
M2
LA myéloblastique AVEC maturation 
  • Myéloblastes avec corps de Auer
  • SMG et T extra-hémato
  • Bon pronostic si t(8;21)
M3
LA promyélocytes
  • Corps de Auer +++ / « en fagots »
  • PML-RAR t(15,17)
  • !! pancytopénie et CIVD
  • → urgence +++
M4
LA myélo-monocytaire
  • Mixte : myéloblastes / monocytes
  • Hypertrophie gingivale
  • Leucostase méningée
  • CIVD / Sd de lyse tumorale
M5
LA monoblastique
  • Monoblastes
M6
LA érythroblastique
  • Myéloblastes + érythroblastes
  • Mauvais pronostic
M7
LA mégacaryocytaire
  • Mégacaryocytes et fibrose
  • Mauvais pronostic
  • T21 ++ / myélofibrose
  • LAL = classification immunologique par immunophénotypage ++
    • LAL-B = 65% des cas
    • LAL-T = 35% des cas
    • Plusieurs stades B et T en fonction de l'expression de divers Ag 

Évolution

Évolution 

  • Toujours défavorable en l’absence de traitement +++
    • Mortelles en qlq semaines/mois par C° de l'insuffisance médullaire (hémorragie, infection)
  • Complications 
    • Liées à l’insuffisance médullaire : hémorragie / neutropénie fébrile / anémie
      • !! toute fièvre chez un patient leucémique est une urgence vitale (à savoir)
    • Syndrome de lyse tumorale +++
      • Secondaire à la lyse des blastes (spontanée ou induite par la chimiothérapie)
      • → IRA par NTA / hyperuricémie ++ / acidose / hyperkaliémie / hypocalcémie
    • Coagulation intra-vasculaire disséminée
      • Dans les LAM 3 +++ / syndrome thrombotique et hémorragique / urgence vitale
    • Leucostase
      • Pulmonaire = SDRA : Sd alvéolo-interstitiel + PaO2/FiO2 < 300 
      • Cérébrale = confusion / troubles de la conscience / coma 
    • Complications chroniques
      • Iatrogènes : IC sur anthracyclines / corticoïdes... 
      • Évolutives : rechute et décès

Facteurs pronostiques

  • Liés au patient  
    • Âge
    • Comorbidités
  • Liés à la maladie 
    • Leucocytose : mauvais pronostic si élevée
    • Syndrome tumoral (neuro-méningé ++)
    • Type de LA (classification FAB)
    • Facteurs cytogénétiques
    • Étiologie : LA secondaires = mauvais pronostic 
  • Liés à la réponse au ttt
    • Réponse au traitement incomplète ou longue
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAM
    • Âge +++ : âges extrêmes (NN et > 60 ans)
    • Type de LAM : secondaire (FdR) et M0/M4/M5/M7
    • Évolution depuis un SMD ou un SMP
    • Cytogénétique : anomalies chromosomes 5-7-8 (monosomie ++) et caryotype complexe
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAL
    • Âge : < 1 an ou > 10 ans (meilleur si 2-10 ans)
    • Immunophénotype : LAL T
    • Type de LAL : LAL à chromosome de « Philadelphie » ⇒ t(9;22)
    • Hyperleucocytose initiale 
    • Cytogénétique et biologie moléculaire : hypodiploïdie
    • Atteinte méningée

Rémission et survie

  • Pour les LAM
    • Rémission complète > 70% et guérison = 25-50%
  • Pour les LAL : selon le terrain +++
    • Enfant : rémission complète > 90% et guérison > 75%
    • Adulte : rémission complète > 80% et guérison = 25-50%
  • Rechutes
    • Dans les 5 ans suivant la rémission: 2 premières années ++
    • Pronostic moins bon: taux de nouvelle rémission plus faible 

Traitement

Prise en charge

  • Hospitalisation en centres spécialisés !!
  • Ttt selon protocole précis ++
  • !! Isolement protecteur si patient neutropénique (à savoir)
  • Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP / PPS)

Moyens thérapeutiques 

  • Chimiothérapie intensive 
    • LAM: anthracycline + cytarabine
    • LAL: idem + vincristine + corticoïdes (+++) + L-asparaginase + méthotrexate
  • Thérapies ciblées 
    • Selon caractéristiques cytogénétiques et moléculaires ++
    • Ttt dirigés spécifiquement contre une protéine anormale:
      • ITK anti-ABL1: LAL ou LAM à chrom Philadelphie (cf. supra)
      • Agents différenciants = ATRA: LAM3
      • Ac anti-CD33: LAM / Ac anti-CD20:  LAL 
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
    • Modalités 
      • Conditionnement pré-greffe : chimiothérapie +/- radiothérapie corps entier
        •  action anti-tumorale / vacuité médullaire / action anti-rejet (IS)
      • Puis injection des progéniteur issus de la moelle du donneur
        • Immunothérapie anti-leucémique par l'effet Graft versus Leukemia (GvL)
    • Complications (mortalité ++)
      • M. veino-occlusive = occlusion non thrombotique des v. sinusoïdes hépatiques
      • Maladie du greffon contre l’hôte (GvH) aiguë : érythème / diarrhée / cholestase
  • Autres traitements
    • RTT prophylactique ou curative: atteintes neuroméningées 
    • ChimioT par agents déméthylants (- intensif): personnes âgées ++
    • Soins de supports: T°, antalgiques, etc

Séquence thérapeutique 

  • Phase d’induction
    • Objectif : obtention de la rémission complète
      • = normalisation d'hémogramme et myélogramme avec blastes < 5%
      • Correspond à ↓ suffisante masse tumorale cytologiquement 
        • MAIS souvent encore détectable par biologie moléculaire ou immunophénotypge = maladie résiduelle 
    • Modalités :
      • ChimioT intensive ++
      • !! Remarque : si envahissement méningé
        • Chimiothérapie intra-thécale (MTX) + radiothérapie crânio-méningée
  • Phase de consolidation
    • Objectif : poursuivre la rémission et réduire la maladie résiduelle 
    • Modalités :
      • Ttt +/- intensifs: chimioT / autogreffe / allogreffe
      • +/- poursuite ttt PO pendant 1-2 ans 

Traitement des complications +++

  • CIVD 
    • Tranfusion de PFC pour correction du TP et du fibrinogène
    • Transfusion de CP pour correction de la thrombopénie 
    • Aucun traitement réellement efficace pour sd thrombotique 
    • Ttt étiologique en urgence vitale +++ (acide rétinoïque si LAM3 promyélocytaires)
  • Syndrome de lyse tumorale
    • Hyperhydratation parentérale +++ avec surveillance diurèse et ionogramme
    • Hypo-uricémiant (allopurinol PO, etc)
    • !! Prévention = fractionnement des 1ères doses de chimio + surveillance bio
  • Neutropénie fébrile
    • Prévention : isolement protecteur / bains de bouche
    • ABT : probabiliste et en urgence : Tazocilline® +/- aminoside (si choc) +/- vancomycine (si point d'appel pour staph)
  • Leucostase
    • Transfert en RÉA / oxygénothérapie +/- leucaphérèse (cytaphérèse)
    • !! Contre-indication à la transfusion de CGR : aggravation (à savoir)
  • Support transfusionnel pour l’aplasie post-chimiothérapie
    • Si anémie < 8 g/dL → CGR (sauf leucostase : contre-indiqué +++)
    • Si thrombopénie < 20 000/mm3 → concentrés plaquettaires
  • Prise en charge des autres ES de la chimiothérapie
    • Anti-émétiques / prothèse capillaire, etc.

Surveillance

  • Clinique : recherche des C° / tolérance du traitement +++ / insuffisance médullaire / signes de rechute
  • Paraclinique : NFS-P et myélogramme pour efficacité et tolérance

Particularités pédiatriques

Epidémiolgie 

  • LA = K pédiatrique le plus fréquent 1/3 des K de l'enfant 
  • Grande majorité representé par les LAL !!
    • 400 cas/an France 
    • LAL-B: 85%
    • LAL-T: 15%
  • Pic d'incidence LAL entre 2-5 ans ++ =/= LAM chez le nourrisson (fréquence équivalente aux LAL à cet âge)

Diagnostic

  • Particularités cliniques:
    • Fréquence des douleurs ostéoarticulaires / boiterie ++ 
    • LAM des nourissons: atteintes chloromateuses avec infiltration de la peau diffuse mimant une T solide
  • NFS-FS:
    • Anomalies de l'hémogramme = idem adulte
    • PAS de blaste mis en évidence systématiquement !!
      • /!\ NPC blastes avec lymphocytes hyperbasophiles des infections virales pédaitriques 
  • Myélogramme = confirme le diagnostic ++
    • Indications: pancytopénie / bicytopénie ou cytopénie isolé + syndrome tumoral 

Synthèse pour questions fermées

Quelles sont l urgences en cas de suspicion de leucémie aiguë ?
  • Anémie mal tolérée
  • Neutropénie fébrile
  • Syndrome hémorragique
  • CIVD
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Leucostase
Quels sont les 5 examens à réaliser sur un myélogramme pour classer une leucémie aiguë ?
  • Cytologie
  • Immunophénotypage
  • Biochimie
  • Cytogénétique
  • Biologie moléculaire
Citez 1 forme de LAM à bon pronostic si prise en charge rapide (non compliquée)
  • LAM 3 à promyélocytes (t15;17) (PML-RARa) traitée par l'acide transrétinoïque
Citez 3 hypothèses devant une dyspnée au cours d'une LAM ?
  • Anémie
  • Pneumopathie infectieuse
  • Leucostase pulmonaire
Comment évalue-t-on la maladie résiduelle après rémission complète ?
  • Suivi par biologie moléculaire

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Date: 10/02/2018

MAJ mineure : correction coquille