Item 312 - Leucémies aiguës

Dernière mise à jour le 10/02/2018 par Eloi Debourdeau

Définitions

• Leucémie : prolifération monoclonale médullaire de cellules hématopoïétiques immatures bloqués à un stade précoce de différenciation = blastes
• Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes :
  
  • Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
  • Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
    • LAL B = lignée des lymphocytes B
    • LAL T = lignée des lymphocytes T

Épidémiologie

• Incidence = 4500 nouveaux cas par an en France (M rare)
  
• LA myéloblastique
  • Terrain = adulte +++ (pic : 70 ans) / fréquence augmente avec l'âge / 3500 cas/an en France
  • Facteurs étiologiques → LAM secondaires 
    • Toxiques : hydrocarbures benzèniques / tabac
    • Chimiothérapie : agents alkylants (délai ≈ 5 ans), inhibiteurs de la topo-isomérase II (délai < 2 ans)
    • Radiothérapie (et radiations ionisantes)
    • Génétiques : trisomie 21 / maladie de Fanconi / syndrome de Li Fraumeni (déficit p53) / déficits immunitaires congénitaux
      
    • Syndromes myéloprolifératifs : LMC ++ / M de Vaquez / TE / MFP
    • Syndromes myélodysplasiques
• LA lymphoblastique
  • Terrain = 2 pics d'incidence: enfant < 15 ans (1/3 des K de l'enfant)  +++ et adulte > 50 ans / âge médian = 18 ans
  • 1000 cas/ an en France de LAL
  • Facteurs étiologiques 
    • Toxiques : pesticides, solvants
      
    • Anomalies génétiques constitutionnelles
    • Syndrome myéloprolifératif : LMC seulement
    • Virus: EBV / HTLV1 / VIH 

Clinique

• Syndrome d’insuffisance médullaire aigu +++
  • Physiophatologie: prolifération médullaire des blastes empêchant la moelle d'assurer sa fonction d'organe hématopoïétique 
  • Syndrome anémique
    
    • Installation rapide ++ = mal tolérée 
    • Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
  • Syndrome infectieux
    
    • Fièvre isolée / angine ulcéronécrotique / infections (pneumopathie, abcès)
  • Syndrome hémorragique (anomalie de l'hémostase primaire 2re à ↓PLQ +/- aggravé par CIVD)
    
    • Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives / hématomes spontanés, etc.
• Syndrome tumoral
  • Physiopathologie: envahissement d’organes périphériques par les blastes
  • Syndrome tumoral des LAL
    • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
    • Atteinte neuro : syndrome méningé / anesthésie de la houppe du menton (V3)
      
    • Atteinte gonadique : testicules ++
    • Atteinte médiastinale (T : thymus / B : Gg) : syndrome cave supérieur (LAL-T) ++
    • Atteinte osseuse : douleurs (diaphyses proximales ++)
  • Syndrome tumoral des LAM
    • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
    • Atteinte cutanéo-muqueuse : hypertrophie gingivale / nodules dermiques (leucémides)
• Syndrome de leucostase (LAM +++)
  • = traduction clinique d'une hyperleucocytose > 50 G/L
  • FdR: ↑ taille et nombre des blastes
  • Conséquences: ↑ viscosité sanguine et résistance à l'écoulement 
  • Clinique:
    • Syndrome neurorespiratoire: dyspnée + ralentissement psychomoteur 
    • C°: DRA et trouble de la vigilance en l'absence de PEC
      

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif
  • NFS-plaquettes avec frottis = TOUJOURS anormal
    • Anémie : normo- ou macrocytaire / normochrome / arégénérative (presque constante)
    • Neutropénie (PNN < 1500/mm3 / presque constant)
    • Thrombopénie (P < 150 000/mm3 / presque constant)
      
    • Formes leucopéniques si pas de blastose circulante =/= formes hyperleucocytaires si blastose importante
      
    • Au frottis +++ : blastes circulants / hiatus de maturation (myélémie déséquilibrée)
  • Ponction médullaire +++
    • En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !) ; comprend :
    • Myélogramme  (par des cytologistes) +++
      • Etude cytologique = diagnostic positif = Infiltrat blastique > 20% (parfois jusqu'à 100%)
        • LAL : blastes de taille petite ou moyenne avec peu de cytoplasme
        • LAM : blastes +/- granulations +/- bâtonnets azurophiles ou « corps d’Auer » (⇒ M3 et M2 ++)
        • Moelle riche (hypercellulaire) avec diminution des lignées normales
          
      • Etude cytochimique
        • Recherche activités enzymatiques spécifiques : myéloperoxydase (MPO) +++
        • Permet de distinguer les LAM (MPO positif) des LAL (MPO négatif)
    • Immunophénotypage (cytométrie de flux) 
      • = analyse de l'expression d'Ag de différenciation (= clusters de différenciation CD) des blastes
      • Marqueurs myéloïdes : CD13 / CD33 → LAM (quel que soit le type)
      • Marqueurs lymphoïdes : B (CD 19-20) / T (CD 3-5)
      • Intérêt diagnostic, thérapeutique (recherche de cibles de ttt), et pour le suivi (maladie résiduelle)
    • Cytogénétique
      • Caryotype + FISH (hybridation in situ floerescente)
      • Anomalies acquises dans 50% des cas (translocation, réarrangement, délétions...)
      • → marqueurs pronostiques majeurs des leucémie aiguës +++
        
    • Biologie moléculaire (PCR ++, autres techniques)
      • Intérêt pronostique, thérapeutique et pour le suivi 
      • Recherche réarrangements, mutations ponctuelles, etc
  • Remarque: biopsie ostéomédullaire (BOM) = inutile pour diagnostic de LA +++
    • SAUF: si aspiration médullaire impossible évoquant une LA avec myélofibrose 
• Pour évaluation du retentissement 
  
  • Recherche d’une CIVD +++
    • Bilan d’hémostase : TP-TCA / fibrinogène / PDF
    • Dans les LA promyélocytaires et hyperleucoytaires ++
    • Conséquences:
      • Sd hémorragique et microthromboses diffuses avec dysfonction multiviscérale
      • ↑ risque hémorragique lié à ↓PLQ (/!\ mise en route chimioT)
  • Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
    • Urée-créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie) / acide urique (hyperuricémie)
    • LDH ↑↑: proprotionnelle au Sd de Lyse 
    • GDS : acidose métabolique
    • !! Remarque : Sd de lyse accru lors de la mise en route de la chimiothérapie !!
  • Recherche d’une atteinte méningée
    • !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (à savoir)
    • PL systématique si LAL +++, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire / sinon sur signes d'appel
• Pour bilan pré-thérapeutique
  • Bilan pré-transfusionnel : Gpe ABO-Rh-RAI / phénotypage étendu / sérologies : VIH-VHA-VHB-VHC
  • Bilan pré-chimiothérapie :  ETT ++ (cf anthracycline)
  • Bilan pré-allogreffe : typage HLA (patient et fratrie)
  • !! NPO cryoconservation du sperme au CECOS (à savoir)

Diagnostic différentiel 

• Autres étiologies de cytopénies: myélogramme permet le redressement du diagnositc ++
• Diagnostic différentiel sur frottis sanguin (FS): Sd mononucléosique
  • Clinique: asthénie / poly-ADP / agine fébrile 
  • FS: ↑lymphocytose hyperbasophiles polymorphes à tous les stades de différenciation =/= blastes leucémiques
• Diagnostic différentiel sur NFS-FS: Sd myélodysplasique 
  • Blastose sanguine possible ++ 
  • Myélogramme: blastose médullaire < 20% 

Formes cliniques

• LA promyélocytaire (ex-LAM 3 classification FAB)
  • Typiquement: pancytopénie + CIVD 
  • FS: Corps d'Auer "en fagots"
  • Myélogramme avec cytogénétique:
    • Translocation spécifique t(15;17) impliquant le gène du recepteur α de l'acide rétinoïque 
    • → Protéine de fusion bloquant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte ++
  • Pronostic: favorable une fois phase aiguë avec CIVD dépassée
  • Ttt spécifique: ATRA + Arsenic
• LA monoblastique (ex-LAM 5 classification FAB)
  • Typiquement: hyperleucocytaire + localisations extramédullaires:
    • Méningées +++
    • Cutanées
    • Gingivales
  • /!\ Taille importante des blases + hyperleucocytose = risque de leucostase ++
• LAL-B à chromosome Philadelphie 
  • 30% des LAL de d'adulte / - de 5% des LAL de l'enfant 
  • Cytogénétique: t(9;22) → gène chimérique BCR-ABL1 (Cf LMC)
  • Ttt spécifique: inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib ++) associé à la chimioT

Classification des LA

• LAM = classification franco-américano-britannique FAB

• LAL = classification immunologique par immunophénotypage ++
  • LAL-B = 65% des cas
  • LAL-T = 35% des cas
  • Plusieurs stades B et T en fonction de l'expression de divers Ag 

Évolution 

• Toujours défavorable en l’absence de traitement +++
  • Mortelles en qlq semaines/mois par C° de l'insuffisance médullaire (hémorragie, infection)
• Complications 
  • Liées à l’insuffisance médullaire : hémorragie / neutropénie fébrile / anémie
    • !! toute fièvre chez un patient leucémique est une urgence vitale (à savoir)
  • Syndrome de lyse tumorale +++
    • Secondaire à la lyse des blastes (spontanée ou induite par la chimiothérapie)
    • → IRA par NTA / hyperuricémie ++ / acidose / hyperkaliémie / hypocalcémie
  • Coagulation intra-vasculaire disséminée
    
    • Dans les LAM 3 +++ / syndrome thrombotique et hémorragique / urgence vitale
  • Leucostase
    • Pulmonaire = SDRA : Sd alvéolo-interstitiel + PaO₂/FiO₂ < 300 
    • Cérébrale = confusion / troubles de la conscience / coma 
  • Complications chroniques
    • Iatrogènes : IC sur anthracyclines / corticoïdes... 
    • Évolutives : rechute et décès

Facteurs pronostiques

• Liés au patient  
  • Âge
  • Comorbidités
• Liés à la maladie 
  • Leucocytose : mauvais pronostic si élevée
  • Syndrome tumoral (neuro-méningé ++)
  • Type de LA (classification FAB)
  • Facteurs cytogénétiques
  • Étiologie : LA secondaires = mauvais pronostic 
• Liés à la réponse au ttt
  • Réponse au traitement incomplète ou longue
    
• Facteurs de mauvais pronostic pour les LAM
  • Âge +++ : âges extrêmes (NN et > 60 ans)
  • Type de LAM : secondaire (FdR) et M0/M4/M5/M7
  • Évolution depuis un SMD ou un SMP
    
  • Cytogénétique : anomalies chromosomes 5-7-8 (monosomie ++) et caryotype complexe
    
• Facteurs de mauvais pronostic pour les LAL
  • Âge : < 1 an ou > 10 ans (meilleur si 2-10 ans)
    
  • Immunophénotype : LAL T / 
  • Type de LAL : LAL à chromosome de « Philadelphie » ⇒ t(9;22)
  • Hyperleucocytose initiale 
  • Cytogénétique et biologie moléculaire : hypodiploïdie
    
  • Atteinte méningée
    

Rémission et survie

• Pour les LAM
  • Rémission complète > 70% et guérison = 25-50%
• Pour les LAL : selon le terrain +++
  • Enfant : rémission complète > 90% et guérison > 75%
  • Adulte : rémission complète > 80% et guérison = 25-50%
• Rechutes
  • Dans les 5 ans suivant la rémission: 2 premières années ++
  • Pronostic moins bon: taux de nouvelle rémission plus faible 

Prise en charge

• Hospitalisation en centres spécialisés !!
• Ttt selon protocole précis ++
• !! Isolement protecteur si patient neutropénique (à savoir)
• Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP / PPS)

Moyens thérapeutiques 

• Chimiothérapie intensive 
  • LAM: anthracycline + cytarabine
  • LAL: idem + vincristine + corticoïdes (+++) + L-asparaginase + méthotrexate
• Thérapies ciblées 
  • Selon caractéristiques cytogénétiques et moléculaires ++
  • Ttt dirigés spécifiquement contre une protéine anormale:
    • ITK anti-ABL1: LAL ou LAM à chrom Philadelphie (cf. supra)
    • Agents différenciants = ATRA: LAM3
    • Ac anti-CD33: LAM / Ac anti-CD20:  LAL 
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
  
  • Modalités 
    • Conditionnement pré-greffe : chimiothérapie +/- radiothérapie corps entier
      • → action anti-tumorale / vacuité médullaire / action anti-rejet (IS)
    • Puis injection des progéniteur issus de la moelle du donneur
      • Immunothérapie anti-leucémique par l'effet Graft versus Leukemia (GvL)
  • Complications (mortalité ++)
    • M. veino-occlusive = occlusion non thrombotique des v. sinusoïdes hépatiques
    • Maladie du greffon contre l’hôte (GvH) aiguë : érythème / diarrhée / cholestase
• Autres traitements
  • RTT prophylactique ou curative: atteintes neuroméningées 
  • ChimioT par agents déméthylants (- intensif): personnes âgées ++
  • Soins de supports: T°, antalgiques, etc

Séquence thérapeutique 

• Phase d’induction
  • Objectif : obtention de la rémission complète
    • = normalisation d'hémogramme et myélogramme avec blastes < 5%
    • Correspond à ↓ suffisante masse tumorale cytologiquement 
      • MAIS souvent encore détectable par biologie moléculaire ou immunophénotypge = maladie résiduelle 
  • Modalités :
    • ChimioT intensive ++
    • !! Remarque : si envahissement méningé
      • Chimiothérapie intra-thécale (MTX) + radiothérapie crânio-méningée
• Phase de consolidation
  • Objectif : poursuivre la rémission et réduire la maladie résiduelle 
  • Modalités :
    • Ttt +/- intensifs: chimioT / autogreffe / allogreffe
      
    • +/- poursuite ttt PO pendant 1-2 ans 

Traitement des complications +++

• CIVD 
  
  • Tranfusion de PFC pour correction du TP et du fibrinogène
  • Transfusion de CP pour correction de la thrombopénie 
  • Aucun traitement réellement efficace pour sd thrombotique 
  • Ttt étiologique en urgence vitale +++ (acide rétinoïque si LAM3 promyélocytaires)
• Syndrome de lyse tumorale
  • Hyperhydratation parentérale +++ avec surveillance diurèse et ionogramme
  • Hypo-uricémiant (allopurinol PO, etc)
    
  • !! Prévention = fractionnement des 1ères doses de chimio + surveillance bio
• Neutropénie fébrile
  
  • Prévention : isolement protecteur / bains de bouche
  • ABT : probabiliste et en urgence : Tazocilline® +/- aminoside (si choc) +/- vancomycine (si point d'appel pour staph)
    
• Leucostase
  • Transfert en RÉA / oxygénothérapie +/- leucaphérèse (cytaphérèse)
  • !! Contre-indication à la transfusion de CGR : aggravation (à savoir)
• Support transfusionnel pour l’aplasie post-chimiothérapie
  • Si anémie < 8 g/dL → CGR (sauf leucostase : contre-indiqué +++)
  • Si thrombopénie < 20 000/mm3 → concentrés plaquettaires
• Prise en charge des autres ES de la chimiothérapie
  • Anti-émétiques / prothèse capillaire, etc.

Surveillance

• Clinique : recherche des C° / tolérance du traitement +++ / insuffisance médullaire / signes de rechute
• Paraclinique : NFS-P et myélogramme pour efficacité et tolérance

Epidémiolgie 

• LA = K pédiatrique le plus fréquent → 1/3 des K de l'enfant 
• Grande majorité representé par les LAL !!
  • 400 cas/an France 
  • LAL-B: 85%
  • LAL-T: 15%
• Pic d'incidence LAL entre 2-5 ans ++ =/= LAM chez le nourrisson (fréquence équivalente aux LAL à cet âge)

Diagnostic

• Particularités cliniques:
  • Fréquence des douleurs ostéoarticulaires / boiterie ++ 
  • LAM des nourissons: atteintes chloromateuses avec infiltration de la peau diffuse mimant une T solide
• NFS-FS:
  • Anomalies de l'hémogramme = idem adulte
  • PAS de blaste mis en évidence systématiquement !!
    • /!\ NPC blastes avec lymphocytes hyperbasophiles des infections virales pédaitriques 
• Myélogramme = confirme le diagnostic ++
  • Indications: pancytopénie / bicytopénie ou cytopénie isolé + syndrome tumoral