Item 313 - Syndromes myélodysplasiques

Dernière mise à jour le 20/07/2018 par Alexandre NAVIDI

Définitions

• Syndrome myélodysplasique (SMD)
  • = hémopathie monoclonale d’un précurseur myéloïde, entrainant :
    • Un défaut quantitatif de production → insuffisance médullaire
    • Un défaut qualitatif de maturation (différenciation anormale) → dysmyélopoïèse
• Remarque
  • !! NPC SMD et syndromes myéloprolifératifs (SMP)
  • PAS de prolifération monoclonale dans SMD: anomalies cytologiques seules

Physiopathologie

• Atteinte clonale d'une C souche hématopoïétique ++
  • Sous l'influence d'anomalies cytogénétiques et génétiques acquises
    • → Différenciation anormale des C 
    • → Apoptose excessive intramédullaire 
    • → Défaut de production de C matures 
    • → Insuffisance médullaire avec cytopénies 
  • /!\ Insuffisance médullaire avec moelle riche ++ 
• La maturation des cellules issues du clone se bloque plus ou moins selon les SMD : parfois = excès de blastes ! 
• Evolution de la maladie peut aller jusqu'à la leucémie aiguë myéloïde (LAM) 

Épidémiologie

• SMD = hémopathie fréquente du sujet âgé ++
• Incidence = 4 cas /100 000 habitants par an
  • Augmente avec l'âge ++
  • Incidence de 70 cas/100 000 habitants par de 70-80 ans
• Âge moyen = 65-70ans 
• État pré-leucémique le plus fréquent chez l'adulte !!
  • Evolue vers LAM dans 30% des cas
• Etiologies des SMD:
  • SMD primitifs (idiopathiques ; 85% des cas) +++
  • SMD secondaires (15% des cas)
    
    • Chimiothérapie:
      • Agents alkylants (melphalan, cyclophosphamide, etc)
      • Analogue des purines (fludarabine, etc)
      • Conditionnements d'autogreffe 
        • → SMD 4-10 ans après l'exposition pour ces 3 derniers 
      • Inhibiteurs topo-isomérases II (anthracyclines, VP16) 
        • LAM 2dre sans SMD ++
      • Pipobroman / azathioprine (exceptionnelle)
    • Toxiques: benzène, tabac ++
    • Irradiations ionisantes 
    • Hémopathies acquises: SMP (LMC ++ / Vaquez) / HPN / aplasie médullaire
    • Maladie génétique: trisomie 21 / anémie de Fanconi  / neutropénie de Kostmann / neurofibromatose

Clinique

• Interrogatoire
  • Terrain
    • Sujet âgé / homme > femme
    • !! Rechercher une cause de SMD II (cf. supra)
    • Association possible avec M auto-immunes et/ou auto-inflammatoires (polychondrite atrophiante, vascularite systémique, etc)
  • Signes fonctionnels
    • Asymptomatique le plus souvent (découvertes fortuites sur NFS ++)
    • Syndrome d’insuffisance médullaire
      • Syndrome anémique +++ : pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
        • !! Anémie CHRONIQUE : donc bien tolérée +++
      • Syndrome infectieux : fièvre / infection persistante ou récidivante
        • !! Possible même si PNN quantitativement normaux → altération qualitative
      • Syndrome hémorragique: gingivorragies, rectorragies, etc. (modéré)
• Examen physique
  • Normal le plus souvent ++
    • Hormis signes d'insuffisance médullaire (cf. supra)
  • Syndrome tumoral = absent !!
    
    • Exception: formes frontières entre SMD et SMP = leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec présence d'une splénomégalie
      

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif
  • NFS-plaquettes avec frottis
    • Anémie fréquente (80%): arégénérative / normo-macrocytaire ++
    • Thrombopénie: fréquente, modérée (rarement <50 G/l)
      •  Thrombopénie modérée + saignements → thrombopathie associée ++
      • /!\ Thrombocytose possible : penser au syndrome 5q- 
    • Leucocytes: N ou ↓ lié à une neutropénie 
      • Monocytes > 1G/l: LMMC ++ 
    • Frottis: anomalies morphologiques non spécifiques des cellules circulantes
      • PNN dégranulés avec noyau peu segmenté
      • Anisocytose, poïkilocytose
      • Plaquettes géantes
      • Parfois blastes circulants (<5%) dans 1/4 des cas
        
  • Ponction médullaire pour myélogramme +++
    • INDISPENSABLE au diagnostic (à savoir)
    • Moelle riche avec prédominance des lignées myéloïdes
    • Excès de blastes médullaires possible : 5-19% (!! mais < 20% sinon c’est une LAM) dans 1/4 des cas
    • Anomalies morphologiques = dysmyélopoïèse
      • Dysérythropoïèse: cytoplasme mal hémoglobinisé, fragmentation nucléaire
        
        • !! NPO coloration de Perls sur le frottis (colore le fer):
        • → Recherche de sidéroblastes en couronne (SC) = mitochondries surchargées en fer autour du noyau
        • → Sidéroblastes "en couronne" >15% = SMD avec SC !!
      • Dysgranulopoïèse: anomalies de segmentation du noyau, hypogranulation du cytoplasme
      • Dysmégacaryopoïèse: micromégacaryocytes, hypo ou unilobés
    • Caryotype sur moelle (pronostic ++)
      • Anormal dans 50% des SMD primitifs et 80% des SMD 2re
      • Délétions ++ / translocations équilibrées rares 
      • Anomalies sur les chrom 5, 7 et 8
      • 3 anomalies les + frq: 
        • Délétion bras long chrom 5 = del (5q)
        • Monosomie 7
        • Trisomie 8
      • /!\ Anomalies acquises !! (présentes que dans les CSH)
• Pour le diagnostic différentiel d'anémie normo-macrocytaire
  • Vit B12/B9
  • Fonction rénale 
  • Bilan thyroïdien 
• Pour bilan pré-thérapeutique
  
  • Ferritine: évalue surcharge fer 
  • EPO sérique : prédictif de la réponse au traitement par EPO recombinante
    
  • +/- 2 examens à visée pronostic (pas disponible partout):
    • Recherche mutations génétiques acquises 
      
      • Dans 80% des SMD mais NON spécifique !!
    • Cytométrie de flux 
      • Recherche anomalies Ag de surface C médullaires 
      • Objective la dysmyélopoïèse 
• !! Examen non recommandé en systématique (cf HAS)
  • Biopsie ostéo-médullaire : uniquement réalisée en cas de moelle PAUVRE (15% des SMD se présentent de la sorte)
    • Pour différencier SMD hypocellulaire d'une myélofibrose 
      

Diagnostics différentiels

• Devant une anémie normo-macrocytaire arégénérative
  
  • Causes évidentes :
    
    • Alcoolisme chronique / cirrhose
    • Insuffisance rénale chronique
    • Hypothyroïdie
    • Sd inflammatoire débutant
  • Erythroblastopénies
  • Moelle pauvre : aplasie / myélofibrose
  • Moelle riche : carence B9/B12, leucémie, lymphome, myélome, métastase d’un K solide
• Devant sidéroblastes en couronne
  
  • Anémie sidéroblastique congénitale (> 15% blastes au myélogramme)
  • Saturnisme
• Devant une dysmyélopoïèse
  
  • Medicaments
    
    • Agents anti-néoplasiques, arsenic, facteurs de croissance
  • Carence en fer / Sd inflammatoire
  • Infection VIH
    
• Autre étiologie de cytopénies sans blastes (sinon c'est une LA)
  
  • Anémie mégaloblastique par carence en B12 ou B9 ++
  • Aplasie médullaire ou myélofibrose : si MO pauvre → BOM
  • Iatrogène : chimio ++ / toxique (OH / pb)
• Devant présence de blastes
  
  • Leucémie Aiguë !!! A TJR ELIMINER !!!