Item 317.1 - Myélome multiple des os

Dernière mise à jour le 15/10/2018 par Alexandre NAVIDI

Fiche à jour

Définition

• Myélome multiple des os = Maladie de Kahler = sd lymphoprolifératif chronique : prolifération médullaire monoclonale plasmocytaire
  • Remarque : plasmocytes matures = potentiel de multiplication faible = progression lente !
• → conduisant à l’hyper-production d’une Ig monoclonale

Épidémiologie

• 1% de l'ensemble des cancers / 10% des hémopathies malignes / i = 4 000 cas/an
• Sujet âgé: âge moyen = 65ans / exceptionnel avant 40ans / sex ratio H > F = 1.6
• Peu de facteurs de risque: irradiation / pesticide-benzène / génétiques

Physiopathologie

• !! Peut être précédé par un état « pré-myélomateux » = MGUS (cf infra)
• Conséquences de la prolifération plasmocytaire médullaire
  • Insuffisance médullaire → pancytopénie / déficit immunitaire (infections)
  • Résorption osseuse:activation des ostéoclastes (IL-6) → fractures / hypercalcémie
• Conséquences de l’hyper-production d’Ig monoclonale
  • Atteinte rénale multifactorielle: NTA par précipitation tubulaire +++ / NTI
  • Amylose AL: par dépôt des chaînes légères → atteinte rénale, cardio, etc.
  • Neuropathie périphérique: si action anti-myéline auto-immune (Sd POEMS)
  • Autres: hyperviscosité, cryoglobulinémie (type I), etc.

Type de sécrétion

• IgG (65%) >> IgA (15%) > chaînes légères seules (15%) >> Ig D/E/M
• Si myélome à chaines légères: κ (2/3) ou λ (1/3)
• Non sécrétant : < 1%

Examen clinique

• Interrogatoire
  • Terrain
    • !! Patient âgé: rechercher co-morbidités et Tt
  • Circonstances du diagnostic : 
    
    • Fortuit (patient asymptomatique) (20%) = EPS, hypercalcémie, NFS, VS, radio... (bilan systématique)
    • Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) : devant augmentation taux Ig (EPS), clinique – complications
    • Symptômes du MM (= évolué) :
      
      • Douleurs osseuses diffuses +++ (70%) / fractures pathologique / compression médullaire
      • Hypercalcémie symptomatique
      • Insuffisance rénale aiguë
      • Complication infectieuse révélatrice
  • Signes fonctionnels
    • Asymptomatique (20%) → découverte fortuite (VS / EPP / NFS / hyperCa / radio)
    • Douleurs osseuses diffuses +++
      • Quasi-constantes et souvent inaugurales (70% des cas)
      • Profondes / à recrudescence nocturne / résistantes aux antalgiques
      • Localisation classique: squelette axial (rachis / côtes / bassin)
      • Autres: radiculalgies, fractures spontanées ou tassements, tuméfaction osseuse, etc.
    • Syndrome d’hyperviscosité : (Cf Hyperprotidémie majeure)
      • Céphalées – Tbles vigilance voire coma – Vertiges – acouphènes – Hypoacousie – Phosphènes - BAV – Asthénie, anorexie…
    • AEG +++ : asthénie / anorexie / amaigrissement
    • !! Pas de fièvre: si fièvre → rechercher un foyer infectieux ++
• Examen physique
  • Rechercher des complications +++
    • Insuffisance médullaire: syndrome anémique / hémorragique / infectieux
    • Ostéolyse: fractures /  hypercalcémie / compression médullaire, etc.
    • Amylose: macroglossie / insuffisance cardiaque / écchymoses orbitaires, etc.
  • !! PAS d’ADP dans un MM !!! (Plasmocytes = dans la moelle uniquement, c’est les Ig sécrétées dans le sang qui font tout)

Examens complémentaires (!! les examens avec injection d'iode sont contre-indiqués +++)

• Pour diagnostic positif
  • Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire
    
    • Ponction médullaire sternale pour myélogramme +++
      
      • Plasmocytose > 10%, dystrophiques +++ (c. de Mott)
      • Parfois normal si prolifération plasmocytaire non homogène : CAT : répéter les myélogrammes voire biopsie ostéomédullaire
      • !! critère de malignité (critère diagnostique de myélome multiple, cf infra) : plasmocytose > 60%
      • !! Si négatif (infiltration diffuse): n’élimine pas le diagnostic (à savoir) → BOM
    • Immuno-phénotypage des plasmocytes médullaires : PAS indispensable pour le dg
      
      • caractère monoclonal de la prolifération (même chaine légère lambda ou kappa)
    • Caryotype:
      • facteur de mauvais pronostic : anomalies du χ13 / t(4-14) / del (17p)
    • Remarque:
      • si MYG normal et après avoir éliminé un problème technique : chercher plasmocytome extramédullaire
  • Mise en évidence de l’Ig monoclonale (bilan immunologique)
    • Vitesse de sédimentation
      • Presque toujours très augmentée (IgG ou IgA) : VS > 100mm à H1
      • !! VS normale si: myélome à chaines légères ou non sécrétant
    • Exploration des protéines plasmatiques
      • Protidémie: hyperprotidémie importante: [Prot] > 100 g/L
        • + présence d'hématies en rouleau (signe d'hyperprotidémie, comme dans le Waldenström)
      • EPP: pic monoclonal en γ (IgG) ou β (IgA) ou absent (si chaines légères)
        • permet de révéler une Ig monoclonale mais pas d'affirmer sa présence formellement
      • Immunofixation (IEPP ou IEPU): identification du type d’Ig +++ (dont chaine légères non vues à l'EPP)
      • Dosage pondéral des Ig +++ : ↑ de l’Ig en cause et ↓ des Ig normales
      • !! NOUVEAU : dosage des chaines légères libres d'Ig : critère de malignité (diagnostique de myélome multiple : cf infra)
        • dosage sérique par néphélémétrie ou turbidimétrie
        • CLLi = chaine légère libre impliquée (= monoclonale)
        • CLLni = chaine légère non impliquée
        • ratio CLLi/CLLni ≥ 100 = critère de malignité
    • Exploration des protéines urinaires
      • NB : Protéinurie de Bence Jones :
        
        • Correspond aux chaînes légères monoclonales filtrées passivement par le glomérule rénal
        • C’est une protéine thermolabile dans les urines
      • 2 méthodes pour mettre en évidence des chaînes légères ayant été filtrées par le rein :
        
        • Protéinurie des 24h: recherche d’une protéine thermolabile = protéinurie de Bence-Jones des chaines légères
        • EPU + IPEU (sur urines des 24h) : retrouve le pic monoclonal + identification
      • !! PIEGE : La BU ne détecte pas les chaines légères ! (elle sera donc NEGATIVE)
  • Mise en évidence de la résorption osseuse
    • Anciennement (pour mémoire): radios standards squelette axial + os longs proximaux (F+P)
      
      • Faire : crâne / rachis complet / bassin / fémurs / humérus / gril costal
      • Signes évocateurs de myélome :
        • NB : Ces lésions sont dues à sécrétion par les plasmocytes d’OAF (Osteoclast Activating Factor) stimulant les ostéoclastes (IL-6)
        • Géodes (lacunes) = lyse osseuse, bien délimitées « à l’emporte-pièce », arrondies, homogène, sans condensation périphérique
        • +/- :
          
          • Déminéralisation osseuse (ostéopénie) = Hypertransparence diffuse (toujours éliminer myélome devant une ostéoporose)
          • Lacunes avec soufflure des os longs ou plats
          • Ostéolyse segmentaires : lyse d’un pédicule vertébral (« vertebre borgne »)
          • Fractures pathologiques avec érosion de la corticale
          • Lésions ostéocondenscente (3% des cas) : SD PEOMS +++
    • Nouvelles recommandations : examens pour le diagnostic des lésions osseuses
      
      • Une de ces 3 modalités : TDM corps entier (basse dose) / IRM (+++) / PET-TDM
      • Résultat évocateur :
        • Lésions ostéolytiques ≥ 5mm
        • !! Indépendamment des résultats de la radiologie conventionnelle (radio standard)
      • !! en IRM : marqueur de malignité (= critère diagnostic de myélome multiple, cf infra)
        • lésions nodulaires focales (> 1)

• Pour évaluation du retentissement
  • NFS-P avec frottis / hémostase
    • Anémie normocytaire normochrome arégénérative (multifactorielle: cf infra)
    • Frottis: présence d’hématies en rouleaux (rare)
    • Leucopénie ou thrombopénie = stade avancé (envahissement ++)
    • Possible leucémie à plasmocytes avec une plasmocytose circulante > 20% ou > 2G/l (forme de très mauvais pronostic / 2% des cas)
  • Bilan rénal et phospho-calcique
    • Créatinine et calcul clairance: recherche insuffisance rénale +++
    • Hypercalcémie et hypercalciurie: cf résorption osseuse
    • Dosage des chaînes légères urinaires
    • Électrophorèse urinaire
    • ECBU: étude du sédiment urinaire et rechercher infection
    • !! NPO si insuffisance rénale initiale: échographie rénale (à savoir)

• Bilan à visée pronostique (4)
  • Albumine et β2-microglobulinémie: permet le calcul du score ISS (cf infra)
  • LDH / CRP: activité inflammatoire liée à celle des plasmocytes (par IL-6)
  • Caryotype: recherche notamment une délétion du chromosome 13 ++
  • Eléments du Salmon & Durie: [Hb] / calcémie / radios / dosage pondéral

• Pour bilan pré-thérapeutique
  • Bilan pré-chimio: créat-iono / pré-corticoïdes / ECG-ETT (anthracycline)
  • Bilan pré-transfusionnel: Groupe ABO / Rh / RAI

Formes cliniques

• Myélome multiple symptomatique +++
  • Forme habituelle définie par une ou plusieurs atteintes d'organe
  • Critères « CRAB » : hyperCalcémie / insuffisance Rénale / Anémie / atteinte osseuse (Bone)
    • OU marqueurs de malignité (x3 : image nodulaire focale en IRM / plasmocytose ≥ 60% / CLLi/CLLni ≥ 100)
• Myélome multiple asymptomatique
  
  • = myélome indolent ou à faible masse tumorale ou au stade I
  • Défini par: Ig monoclonale > 30 g/L et/ou plasmocytose médullaire > 10% (mais < 60%)
  • !! Pas d'atteinte d'organe (ne répond pas aux critères CRAB et pas de marqueurs de malignité)
  • Evolue vers myélome avec atteinte d'organe mais peut rester asymptomatique plusieurs années
• Plasmocytome solitaire
  • 5% des pics monoclonaux
  • Tumeur plasmocytaire isolée définie par:
    • un seul site osseux atteint (lésion ostéolytique plasmocytaire)
    • radios et IRM normales en dehors de l'unique lésion lytique
    • absence ou petit pic d'Ig sérique et/ou urinaire
  • !! Il existe des plasmocytomes extra-osseux (VADS..)
  • Peut évoluer vers myélome (50%) / Tt par radiothérapie +/- chirurgie
• Myélome à chaîne légère (15% des myélomes)
  • !! chaîne légère totalement filtrée dans l’urine
  • → pas de pic à l’EPP et VS normale +++ (à savoir)
  • Suspicion sur hypogammaglobulinémie sans pic à l’EPP
  • Confirmation par IEPU: retrouve la chaîne légère + Bence-Jones
  • Pronostic péjoratif car atteinte rénale sévère (précipitation)
• Myélomes ostéocondensants
  • Très rare / s'associe volontiers à une polyneuropathie +/- syndrome POEMS
• Leucémie à plasmocyte
  • Plasmocytose circulante > 20% ou 2 G/L
  • soit de Novo, soit évolution au long cours d'un myélome
  • Forme très agressive de myélome avec un pronostic très péjoratif (survie < 6 mois)
• !! Remarque, devant hypogamma + VS basse, évoquer:
  • Myélome à chaine légère (++)
  • Myélome non sécrétant (rare)
  • Myélome avec cryoglobulinémie (cf précipitation)

Critères diagnostiques

• !! Nouvelle définition des critères CRAB :
  
  • Calcémie : Ca > 2.75mM/L (ou > 0.25mM/L par rapport à la valeur de référence)
  • Rein : DFG < 40 mL/min (ou diminution de plus de 40% par rapport à la valeur de référence)
    • et attribuable au myélome (+++) : hors néphropathie diabétique ou toxique / hors atteinte rénale d'autre source non due au myélome
  • Anémie : Hb < 100 g/L (ou > 20g/L de la lkmite basse des valeurs de référence)
  • Bone (os) : lésions ostéolytiques ≥ 5mm (IRM / TDM / PET-TDM)

Diagnostics différentiels

• Des lésions osseuses
  
  • Métastases osseuses
  • Plasmocytome solitaire
    
    • tumeur plasmocytaire isolée osseuse +++
    • Dg + = ponction ou biopsie  / myélogramme normal
    • Evolution vers plasmocytomes multiples voire MM +++  (50% des cas)
    • TTT = local par RT ou chir d’exérèse +/- CT
  • Ostéoporose: ne pas passer à côté d’un myélome devant une hypertransparence osseuse +++
    
    • déminéralisation diffuse mais SANS géodes et avec bilan MM normal
• De la sécrétion monoclonale d’Ig (!! IgM = WALDENSTROM !!! et non pas un myélome)
  
  • Maladie des chaînes lourdes
    
    • Sd lymphoprolifératif chronique B : cellules malignes sécrètent une Ig avec 1 seule chaîne lourde (pas de ch. Légères)
    • Enfants et adultes jeunes / Bassin méditerranéen ou Moyen-Orient
    • Envahissement muqueuses digestive → Sd de malabsorption
    • Evolution vers lymphome du grêle
    • Infection Helicobacter pylori responsable en phase initiale !
  • Amylose AL primitive
    
    • Sd lymphoprolifératif à faible potentiel multiplicatif
    • Prolifération plasmocytaire médullaire peu importante
    • Ig monoclonale : chaine légère précipite en dépôts insolubles au niveau de nombreux tissus = substance amyloïde
    • Tissus atteints : cœur (principale cause de décès), rein, SNP (pas central), tube dig
    • Diagnostic :
      • Biopsie (glandes salivaires accessoire ou graisse sous cutanée abdo)
      • Puis : coloration au Rouge congo + biréfringeance typique de la substance Amyloïde
    • Immunohistochimie : confirme le caractère AL !
  • Gammapathie monoclonale bénigne ou MGUS
    
    • Généralités
      
      • De + en + fréquent avec l’âge
      • Totalement asymptomatique, découverte fortuite
      • Risque principal : évolution en hémopathie lymphoïde : MM +++
    • Description
      
      • IEPS : immunoglobuline monoclonale
      • !! diagnostic d’élimination : vérifier l'absence d’hémopathie lymphoïde ou d’amylose AL
      • Peut être :
        • isolé
        • associé à une maladie auto-imune ou à virose
          • (si le pic monoclonal disparaît à la fin de l’infection virale : immunoglobuline monoclonale réactionnelle)
    • Diagnostics différentiel à éliminer :
      
      • MM des os (surtout si pic IgA ou IgG)
      • Maladie de Waldenström (surtout si pic IgM)
      • Autres hémopathies lymphoïdes (LLC, lymphome…)
      • Amylose AL
    • Bilan à réaliser (« CRAB » : hyperCa / iRénale / Anémie / Bones)
      
      • Clinique : signes résorption osseuse / insuffisance médullaire / Sd tumoral / Signes d’amylose
      • Paraclinique :
        
        • Dosage pondérale des Ig : rech hypogammaglobulinémie
        • Myélogramme
        • Calcémie
        • Créatininémie
        • NFS
        • Rx std squelette axial et os longs proximaux +/- IRM rachis
        • Protéinurie des 24h avec IEPU et rech de protéinurie de Bence-Jones
    • Si tout le bilan est normal + plasmocytes < 10% + pic < 30 g/L + protéinurie de BJ neg = on conclue à MGUS
      • CAT : surveillance (EPS : +6M puis 1x/an)
  • Maladie de Walderström
    
    • Hémopathie lymphoïde chronique  B (classification OMS) / rare
    • Prolifération de cellules lympho-plasmocytaires (BOM)
    • Pic monoclonal d’IgM → hyperviscosité +++
    • Evolution lente: survie moyenne ~ 10ans (// LLC)
  • Sd POEMS
    
    • Polyneuropathie
    • Organomégalie
    • Endocrinopathie
    • Monoclonal Gammapathie
    • Signes cutanés (skin)

Résumé du diagnostic de myélome :