Item 317.1 - Myélome multiple des os
Dernière mise à jour le 15/10/2018 par Alexandre NAVIDI
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Mises à jour

15/10/2018

Mise à jour via les recommandations 2014 et 2017 de l'IMWG : - critères diagnostiques du MGUS / myélome indolent / myélome multiple (tableau) - ajout des critères de malignités (diagnostique de myélome multiple et indication de traitement) - précisions sur les examens paracliniques - mise à jour des traitements selon les dernières recommandations (2017) - mise à jour des facteurs pronostiques

04/10/2018

Mise à jour majeure via HAS + collège hémato + La revue du praticien : -mise à jour de la définition -mise à jour de la partie diagnostic -ajout d'un paragraphe : circonstances du diagnostic, dans examen clinique -refonte de la partie sur les examens complémentaires -ajout d'un paragraphe : mise en évidence de la prolifération plasmocytaire -précisions multiples sur l'exploration des protéines plasmatiques et urinaires -mise à jour du paragraphe : mise en évidence des lésions osseuses (en radio) -nouveau tableau pour les critères diagnostics (plus clair et compréhensible) pour MGUS, myélome indolent, myélome multiple -mise à jour complète du paragraphe diagnostic différentiel avec ajout de multiples diagnostics et précisions pour chacun -ajout d'un tableau récapitulatif pour le diagnostic de myélome en fin de partie -diagnostic- -refonte de la partie sur les complications rénales -modification de la partie pronostic : score ISS pour référence

13/07/2017

Modif minime mise en page (code couleurs)

20/05/2016

Vu CUEN 6ème Ed !

18/05/2016

MAJ selon COFER 5ème Ed. : dosage sérique des chaines légères pour suivi myelome a chaines legeres / hypercalcemie dans 10% des cas / ajout facteur déclenchant rein myelomateux (déshydratation, iatrogène, iode..) / Fanconi rare / ajout t(14;16) dans pronostic / simplification TTT (MPT/MPV)

12/05/2016

MAJ selon SFH 2ème Ed. : correction épidémiologie / état « pré-myélomateux » = MGUS / localisation classique: squelette axial / leucémie à plasmocytes = 2% des cas / ajout des différentes formes cliniques / ajout survie IPI / IRC = 50% / sd hyperviscosité rare/ ajout SMD rares dans cpl° / EPO si anémie / avis neurochir si compression / survie moy : 5-6ans / évol sous tratement

Résumé

Objectifs CNCI
  • Diagnostiquer un myélome multiple des os.
  • Connaître la démarche diagnostique en présence d'une gammapathie monoclonale.
Recommandations
Mots-clés A savoir
  • Prolifération médullaire plasmocytaire
  • Ig monoclonale: IgG > IgA > légère
  • Douleurs osseuses / anémie / fracture
  • Myélogramme: plasmocytose > 10%
  • VS / EPP-IF / EPU-IF / Bence-Jones
  • Radio squelette entier: lacune / radioT
  • NFS / iono-créat / LDH-β2 / bilan inf
  • Corticale / > T4 / mur post. / borgne
  • SD: Hb / Ca / radio / dosage pondéral
  • IPI: β2m et albumine / autres FP (6)
  • Chimiothérapie que si stade II ou III
  • C°: AG /vaccins / hydratation / mdts
  • Prise en charge 100% / psy / palliatif
  • Ch. légère: VS et EPP normaux
  • Fièvre = bilan infectieux / foyer
  • RCP et PPS

Généralités

Définition

  • Myélome multiple des os = Maladie de Kahler = sd lymphoprolifératif chronique : prolifération médullaire monoclonale plasmocytaire
    • Remarque : plasmocytes matures = potentiel de multiplication faible = progression lente !
  • → conduisant à l’hyper-production d’une Ig monoclonale

Épidémiologie

  • 1% de l'ensemble des cancers / 10% des hémopathies malignes / i = 4 000 cas/an
  • Sujet âgé: âge moyen = 65ans / exceptionnel avant 40ans / sex ratio H > F = 1.6
  • Peu de facteurs de risque: irradiation / pesticide-benzène / génétiques

Physiopathologie

  • !! Peut être précédé par un état « pré-myélomateux » = MGUS (cf infra)
  • Conséquences de la prolifération plasmocytaire médullaire
    • Insuffisance médullaire → pancytopénie / déficit immunitaire (infections)
    • Résorption osseuse:activation des ostéoclastes (IL-6) → fractures / hypercalcémie
  • Conséquences de l’hyper-production d’Ig monoclonale
    • Atteinte rénale multifactorielle: NTA par précipitation tubulaire +++ / NTI
    • Amylose AL: par dépôt des chaînes légères → atteinte rénale, cardio, etc.
    • Neuropathie périphérique: si action anti-myéline auto-immune (Sd POEMS)
    • Autres: hyperviscosité, cryoglobulinémie (type I), etc.

Type de sécrétion

  • IgG (65%) >> IgA (15%) > chaînes légères seules (15%) >> Ig D/E/M
  • Si myélome à chaines légères: κ (2/3) ou λ (1/3)
  • Non sécrétant : < 1%

Diagnostic

Examen clinique

  • Interrogatoire
    • Terrain
      • !! Patient âgé: rechercher co-morbidités et Tt
    • Circonstances du diagnostic : 
      • Fortuit (patient asymptomatique) (20%) = EPS, hypercalcémie, NFS, VS, radio... (bilan systématique)
      • Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) : devant augmentation taux Ig (EPS), clinique – complications
      • Symptômes du MM (= évolué) :
        • Douleurs osseuses diffuses +++ (70%) / fractures pathologique / compression médullaire
        • Hypercalcémie symptomatique
        • Insuffisance rénale aiguë
        • Complication infectieuse révélatrice
    • Signes fonctionnels
      • Asymptomatique (20%) → découverte fortuite (VS / EPP / NFS / hyperCa / radio)
      • Douleurs osseuses diffuses +++
        • Quasi-constantes et souvent inaugurales (70% des cas)
        • Profondes / à recrudescence nocturne / résistantes aux antalgiques
        • Localisation classique: squelette axial (rachis / côtes / bassin)
        • Autres: radiculalgies, fractures spontanées ou tassements, tuméfaction osseuse, etc.
      • Syndrome d’hyperviscosité : (Cf Hyperprotidémie majeure)
        • Céphalées – Tbles vigilance voire coma – Vertiges – acouphènes – Hypoacousie – Phosphènes - BAV – Asthénie, anorexie…
      • AEG +++ : asthénie / anorexie / amaigrissement
      • !! Pas de fièvre: si fièvre → rechercher un foyer infectieux ++
  • Examen physique
    • Rechercher des complications +++
      • Insuffisance médullaire: syndrome anémique / hémorragique / infectieux
      • Ostéolyse: fractures /  hypercalcémie / compression médullaire, etc.
      • Amylose: macroglossie / insuffisance cardiaque / écchymoses orbitaires, etc.
    • !! PAS d’ADP dans un MM !!! (Plasmocytes = dans la moelle uniquement, c’est les Ig sécrétées dans le sang qui font tout)

Examens complémentaires (!! les examens avec injection d'iode sont contre-indiqués +++)

  • Pour diagnostic positif
    • Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire
      • Ponction médullaire sternale pour myélogramme +++
        • Plasmocytose > 10%, dystrophiques +++ (c. de Mott)
        • Parfois normal si prolifération plasmocytaire non homogène : CAT : répéter les myélogrammes voire biopsie ostéomédullaire
        • !! critère de malignité (critère diagnostique de myélome multiple, cf infra) : plasmocytose > 60%
        • !! Si négatif (infiltration diffuse): n’élimine pas le diagnostic (à savoir) → BOM
      • Immuno-phénotypage des plasmocytes médullaires : PAS indispensable pour le dg
        • caractère monoclonal de la prolifération (même chaine légère lambda ou kappa)
      • Caryotype:
        • facteur de mauvais pronostic : anomalies du χ13 / t(4-14) / del (17p)
      • Remarque:
        • si MYG normal et après avoir éliminé un problème technique : chercher plasmocytome extramédullaire
    • Mise en évidence de l’Ig monoclonale (bilan immunologique)
      • Vitesse de sédimentation
        • Presque toujours très augmentée (IgG ou IgA) : VS > 100mm à H1
        • !! VS normale si: myélome à chaines légères ou non sécrétant
      • Exploration des protéines plasmatiques
        • Protidémie: hyperprotidémie importante: [Prot] > 100 g/L
          • + présence d'hématies en rouleau (signe d'hyperprotidémie, comme dans le Waldenström)
        • EPP: pic monoclonal en γ (IgG) ou β (IgA) ou absent (si chaines légères)
          • permet de révéler une Ig monoclonale mais pas d'affirmer sa présence formellement
        • Immunofixation (IEPP ou IEPU): identification du type d’Ig +++ (dont chaine légères non vues à l'EPP)
        • Dosage pondéral des Ig +++ : ↑ de l’Ig en cause et ↓ des Ig normales
        • !! NOUVEAU : dosage des chaines légères libres d'Ig : critère de malignité (diagnostique de myélome multiple : cf infra)
          • dosage sérique par néphélémétrie ou turbidimétrie
          • CLLi = chaine légère libre impliquée (= monoclonale)
          • CLLni = chaine légère non impliquée
          • ratio CLLi/CLLni ≥ 100 = critère de malignité
      • Exploration des protéines urinaires
        • NB : Protéinurie de Bence Jones :
          • Correspond aux chaînes légères monoclonales filtrées passivement par le glomérule rénal
          • C’est une protéine thermolabile dans les urines
        • 2 méthodes pour mettre en évidence des chaînes légères ayant été filtrées par le rein :
          • Protéinurie des 24h: recherche d’une protéine thermolabile = protéinurie de Bence-Jones des chaines légères
          • EPU + IPEU (sur urines des 24h) : retrouve le pic monoclonal + identification
        • !! PIEGE : La BU ne détecte pas les chaines légères ! (elle sera donc NEGATIVE)
    • Mise en évidence de la résorption osseuse
      • Anciennement (pour mémoire): radios standards squelette axial + os longs proximaux (F+P)
        • Faire : crâne / rachis complet / bassin / fémurs / humérus / gril costal
        • Signes évocateurs de myélome :
          • NB : Ces lésions sont dues à sécrétion par les plasmocytes d’OAF (Osteoclast Activating Factor) stimulant les ostéoclastes (IL-6)
          • Géodes (lacunes) = lyse osseuse, bien délimitées « à l’emporte-pièce », arrondies, homogène, sans condensation périphérique
          • +/- :
            • Déminéralisation osseuse (ostéopénie) = Hypertransparence diffuse (toujours éliminer myélome devant une ostéoporose)
            • Lacunes avec soufflure des os longs ou plats
            • Ostéolyse segmentaires : lyse d’un pédicule vertébral (« vertebre borgne »)
            • Fractures pathologiques avec érosion de la corticale
            • Lésions ostéocondenscente (3% des cas) : SD PEOMS +++
      • Nouvelles recommandations : examens pour le diagnostic des lésions osseuses
        • Une de ces 3 modalités : TDM corps entier (basse dose) / IRM (+++) / PET-TDM
        • Résultat évocateur :
          • Lésions ostéolytiques ≥ 5mm
          • !! Indépendamment des résultats de la radiologie conventionnelle (radio standard)
        • !! en IRM : marqueur de malignité (= critère diagnostic de myélome multiple, cf infra)
          • lésions nodulaires focales (> 1)
  • Pour évaluation du retentissement
    • NFS-P avec frottis / hémostase
      • Anémie normocytaire normochrome arégénérative (multifactorielle: cf infra)
      • Frottis: présence d’hématies en rouleaux (rare)
      • Leucopénie ou thrombopénie = stade avancé (envahissement ++)
      • Possible leucémie à plasmocytes avec une plasmocytose circulante > 20% ou > 2G/l (forme de très mauvais pronostic / 2% des cas)
    • Bilan rénal et phospho-calcique
      • Créatinine et calcul clairance: recherche insuffisance rénale +++
      • Hypercalcémie et hypercalciurie: cf résorption osseuse
      • Dosage des chaînes légères urinaires
      • Électrophorèse urinaire
      • ECBU: étude du sédiment urinaire et rechercher infection
      • !! NPO si insuffisance rénale initiale: échographie rénale (à savoir)
  • Bilan à visée pronostique (4)
    • Albumine et β2-microglobulinémie: permet le calcul du score ISS (cf infra)
    • LDH / CRP: activité inflammatoire liée à celle des plasmocytes (par IL-6)
    • Caryotype: recherche notamment une délétion du chromosome 13 ++
    • Eléments du Salmon & Durie: [Hb] / calcémie / radios / dosage pondéral
  • Pour bilan pré-thérapeutique
    • Bilan pré-chimio: créat-iono / pré-corticoïdes / ECG-ETT (anthracycline)
    • Bilan pré-transfusionnel: Groupe ABO / Rh / RAI

Formes cliniques

  • Myélome multiple symptomatique +++
      • Forme habituelle définie par une ou plusieurs atteintes d'organe
      • Critères « CRAB » : hyperCalcémie / insuffisance Rénale / Anémie / atteinte osseuse (Bone)
        • OU marqueurs de malignité (x3 : image nodulaire focale en IRM / plasmocytose ≥ 60% / CLLi/CLLni ≥ 100)
  • Myélome multiple asymptomatique
    • = myélome indolent ou à faible masse tumorale ou au stade I
    • Défini par: Ig monoclonale > 30 g/L et/ou plasmocytose médullaire > 10% (mais < 60%)
    • !! Pas d'atteinte d'organe (ne répond pas aux critères CRAB et pas de marqueurs de malignité)
    • Evolue vers myélome avec atteinte d'organe mais peut rester asymptomatique plusieurs années
  • Plasmocytome solitaire
    • 5% des pics monoclonaux
    • Tumeur plasmocytaire isolée définie par:
      • un seul site osseux atteint (lésion ostéolytique plasmocytaire)
      • radios et IRM normales en dehors de l'unique lésion lytique
      • absence ou petit pic d'Ig sérique et/ou urinaire
    • !! Il existe des plasmocytomes extra-osseux (VADS..)
    • Peut évoluer vers myélome (50%) / Tt par radiothérapie +/- chirurgie
  • Myélome à chaîne légère (15% des myélomes)
    • !! chaîne légère totalement filtrée dans l’urine
    • → pas de pic à l’EPP et VS normale +++ (à savoir)
    • Suspicion sur hypogammaglobulinémie sans pic à l’EPP
    • Confirmation par IEPU: retrouve la chaîne légère + Bence-Jones
    • Pronostic péjoratif car atteinte rénale sévère (précipitation)
  • Myélomes ostéocondensants
    • Très rare / s'associe volontiers à une polyneuropathie +/- syndrome POEMS
  • Leucémie à plasmocyte
    • Plasmocytose circulante > 20% ou 2 G/L
    • soit de Novo, soit évolution au long cours d'un myélome
    • Forme très agressive de myélome avec un pronostic très péjoratif (survie < 6 mois)
  • !! Remarque, devant hypogamma + VS basse, évoquer:
    • Myélome à chaine légère (++)
    • Myélome non sécrétant (rare)
    • Myélome avec cryoglobulinémie (cf précipitation)

Critères diagnostiques

MGUS
Myélome indolent
Myélome multiple
  • Pic monoclonal < 30 g/L
  • ET plasmocytose médullaire < 10%
  • ET pas de critères CRAB
  • Pic monoclonal ≥ 30 g/L
  • ET/OU plasmocytose médullaire : 10-60%
  • ET  absence d'évènement définissant le myélome
    • = pas de critères CRAB ni de nouveaux marqueurs
  • NB : rapport κ/λ <0,125 ou >8 = facteur de progression vers MM ou amylose
  • !! Pic monoclonal = sans importance pour le dg
  • Plasmocytose médullaire > 10%
  • ET ≥ 1 évènement définissant le myélome :
    •  ≥ 1 signe CRAB :
      • Ca > 2.75 mM/L
      • Rein : créat > 173 µmol/L
      • Anémie < 10 g/dL
      • Bones (os) : lésion osseuse
    • ≥ 1 marqueur de malignité :
      • lésions focales IRM > 1
      • plasmocytose médullaire ≥ 60%
      • ratio CLLi/CLLni ≥ 100
  • !! Nouvelle définition des critères CRAB :
    • Calcémie : Ca > 2.75mM/L (ou > 0.25mM/L par rapport à la valeur de référence)
    • Rein : DFG < 40 mL/min (ou diminution de plus de 40% par rapport à la valeur de référence)
      • et attribuable au myélome (+++) : hors néphropathie diabétique ou toxique / hors atteinte rénale d'autre source non due au myélome
    • Anémie : Hb < 100 g/L (ou > 20g/L de la lkmite basse des valeurs de référence)
    • Bone (os) : lésions ostéolytiques ≥ 5mm (IRM / TDM / PET-TDM)

 

Diagnostics différentiels

  • Des lésions osseuses
    • Métastases osseuses
    • Plasmocytome solitaire
      • tumeur plasmocytaire isolée osseuse +++
      • Dg + = ponction ou biopsie  / myélogramme normal
      • Evolution vers plasmocytomes multiples voire MM +++  (50% des cas)
      • TTT = local par RT ou chir d’exérèse +/- CT
    • Ostéoporose: ne pas passer à côté d’un myélome devant une hypertransparence osseuse +++
      • déminéralisation diffuse mais SANS géodes et avec bilan MM normal
  • De la sécrétion monoclonale d’Ig (!! IgM = WALDENSTROM !!! et non pas un myélome)
    • Maladie des chaînes lourdes
      • Sd lymphoprolifératif chronique B : cellules malignes sécrètent une Ig avec 1 seule chaîne lourde (pas de ch. Légères)
      • Enfants et adultes jeunes / Bassin méditerranéen ou Moyen-Orient
      • Envahissement muqueuses digestive → Sd de malabsorption
      • Evolution vers lymphome du grêle
      • Infection Helicobacter pylori responsable en phase initiale !
    • Amylose AL primitive
      • Sd lymphoprolifératif à faible potentiel multiplicatif
      • Prolifération plasmocytaire médullaire peu importante
      • Ig monoclonale : chaine légère précipite en dépôts insolubles au niveau de nombreux tissus = substance amyloïde
      • Tissus atteints : cœur (principale cause de décès), rein, SNP (pas central), tube dig
      • Diagnostic :
        • Biopsie (glandes salivaires accessoire ou graisse sous cutanée abdo)
        • Puis : coloration au Rouge congo + biréfringeance typique de la substance Amyloïde
      • Immunohistochimie : confirme le caractère AL !
    • Gammapathie monoclonale bénigne ou MGUS
      • Généralités
        • De + en + fréquent avec l’âge
        • Totalement asymptomatique, découverte fortuite
        • Risque principal : évolution en hémopathie lymphoïde : MM +++
      • Description
        • IEPS : immunoglobuline monoclonale
        • !! diagnostic d’élimination : vérifier l'absence d’hémopathie lymphoïde ou d’amylose AL
        • Peut être :
          • isolé
          • associé à une maladie auto-imune ou à virose
            • (si le pic monoclonal disparaît à la fin de l’infection virale : immunoglobuline monoclonale réactionnelle)
      • Diagnostics différentiel à éliminer :
        • MM des os (surtout si pic IgA ou IgG)
        • Maladie de Waldenström (surtout si pic IgM)
        • Autres hémopathies lymphoïdes (LLC, lymphome…)
        • Amylose AL
      • Bilan à réaliser (« CRAB » : hyperCa / iRénale / Anémie / Bones)
        • Clinique : signes résorption osseuse / insuffisance médullaire / Sd tumoral / Signes d’amylose
        • Paraclinique :
          • Dosage pondérale des Ig : rech hypogammaglobulinémie
          • Myélogramme
          • Calcémie
          • Créatininémie
          • NFS
          • Rx std squelette axial et os longs proximaux +/- IRM rachis
          • Protéinurie des 24h avec IEPU et rech de protéinurie de Bence-Jones
      • Si tout le bilan est normal + plasmocytes < 10% + pic < 30 g/L + protéinurie de BJ neg = on conclue à MGUS
        • CAT : surveillance (EPS : +6M puis 1x/an)
    • Maladie de Walderström
      • Hémopathie lymphoïde chronique  B (classification OMS) / rare
      • Prolifération de cellules lympho-plasmocytaires (BOM)
      • Pic monoclonal d’IgM → hyperviscosité +++
      • Evolution lente: survie moyenne ~ 10ans (// LLC)
    • Sd POEMS
      • Polyneuropathie
      • Organomégalie
      • Endocrinopathie
      • Monoclonal Gammapathie
      • Signes cutanés (skin)

Résumé du diagnostic de myélome :

MM diagnostic

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Détail de la dernière mise à jour

Date: 15/10/2018

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