Item 319 - La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque.
Dernière mise à jour le 13/06/2018 par Alexandre NAVIDI

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Mises à jour

13/06/2018

Nouvelle fiche !! : item important et entièrement à jour, complète et exhaustive via le collège de thérapeutique (fiche volumineuse)

Résumé

Objectifs CNCI
  • Préciser l'apport de la pharmacogénétique à la prescription médicamenteuse et à la médecine personnalisée.
  • Identifier les sujets à risque : enfants, sujets âgés (voir item 126), femmes enceintes et allaitantes, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, obèses
  • Connaitre les principes d'adaptations thérapeutiques nécessaires.
  • Argumenter une décision médicale partagée avec un malade et son entourage (voir item 3).
  • Argumenter une prescription médicamenteuse, les modalités de surveillance et d'arrêt du médicament, en tenant compte des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du médicament, des caractéristiques du patient, de ses comorbidités, de la polymédication, des risques potentiels, et des objectifs poursuivis.
  • Préciser la conduite à tenir pour le traitement médicamenteux en cas d'intervention chirurgicale ou de geste invasif programmé.
  • Repérer, diagnostiquer et évaluer le retentissement d'une dépendance médicamenteuse (voir items 75, 76) ; dispositifs de déclaration.
  • Définir les indications et principes du sevrage médicamenteux. Planifier le suivi du patient.
  • Interactions médicamenteuses : discuter les aspects positifs et négatifs des associations et interactions médicamenteuses
  • Argumenter les risques liés aux prises médicamenteuses multiples.
  • Identifier les principaux mécanismes d'interactions et connaître les principales associationsmédicamenteuses responsables d'accidents et leurs modalités de prévention.
Recommandations
  • Collège de thérapeutique
Mots-clés A savoir
  • Fonctions rénales et hépatiques
  • Interactions médicamenteuses
  • InfoP / éduquer / diminuer / adapter
  • Dialoguer / être attentif / calendrier
  • Adaptation posologique
  • Améliorer l’observance (7)

Rappels de pharmacologie

Pharmacodynamie

  • Définitions
    • Pharmacodynamie = mesure de l’effet d’un médicament dans l’organisme
    • Etude de la relation dose-effet
    • Interaction pharmacodynamique = modification de la réponse à un traitement en présence d’un 2ème ttt sans modif des concentrations plasmatiques du 1er
  • Eléments influençant la relation dose-effet
    • Age
      • Nourrisson : immaturité cérébrale et respiratoire
      • Sujet âgés : vieillissement cérébral et respiratoire
    • Interactions médicamenteuses
      • Antagonisme : annule l’effet du médicament 1
      • Synergie : potentialisation de l’effet
    • Variabilité interindividuelle : pharmacogénétique
    • Pathologie : résistance ATB…

Pharmacocinétique

  • Définitions
    • Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme
    • 4 étapes :
      • Absorption : biodisponibilité = % de médicament administré se retrouvant ds l’organisme
      • Diffusion : fixation aux prot/transporteurs plasmatiques puis diffusion tissulaire
      • Métabolisme : hépatique +++, transformé en métabolite qui peut être actif / inactif / toxique
      • Elimination : biliaire ou rénale
    • Interaction pharmacocinétique
      • Modification de la concentration plasmatique suite à l’adjonction d’un autre traitement
  • Eléments modifiant la pharmacocinétique d’un médicament
    • Absorption
      • Voie d’administration : PO = 1er passage hépatique
      • absorption intestinale puis drainage par veine porte → une partie du médicament déjà métabolisée par le foie avant de passer dans la circulation générale
      • Dose
      • Fréquence
      • Vitesse
      • Interaction
    • Diffusion
      • Volume liquidien de l’organisme
      • Rapport masse maigre / tissu adipeux
      • Hémodynamique
      • Interaction : médicaments se fixant à l’albumine
    • Métabolisme
      • Polymorphisme génétique
      • IHC
      • Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
    • Elimination
      • Cholestase / IRénale
      • Interaction avec médicament modifiant la filtration glomérulaire + excrétion et réabsorption tissulaire

Apport de la pharmacogénétique

Définition

  • Pharmacogénétique (selon EMA : agence européenne du médicament) :
    • Approche de la pharmacologie qui étudie l’influence du génotype (ADN) sur la réponse au médicament
    • => influence du génome sur le sort des médicaments (CYP450 +++)
    • Permet d’anticiper la réponse au traitement, sa tolérance…
  • Pharmacogénomique :
    • => Influence des médicaments sur le génome

Impact qualitatif des mutations :

  • Gènes cibles en pharmacogénétique :
    • Thérapies ciblées (tumeurs)
    • Gènes codants pour les enzymes du métabolisme / transporteurs membranaires / récepteurs des médicaments
  • Patients à risque (exemple du CY P450)
    • Définition : ceux qui se situent aux extrémités de l’intensité de l’effet thérapeutique et des EI
    • Si source de variabilité = PK :
      • 2 allèles déficients : métaboliseur lent
      • Autre : métaboliseur rapide
      • Les CY métabolisent 10 à 25% des médicaments

Impact quantitatif des mutations (PK / effet):

  • Impact mesurable quantitativement via mesure des aires sous la courbe de concentration plasmatique (rapport sujets mutés / sujets sauvages)
  • Typiquement : rapport entre métaboliseur lent / rapide = x2-3
  • Donc métaboliseur lent = concentration sanguine x3 du médicament

Intérêt du génotypage

  • Permet l’optimisation des traitements +++, pour :
    • Eviter emploi d’un médicament (ex : aminoside + FDR de surdité)
    • Assurer l’efficacité du traitement (ex : éradication H.P chez métaboliseur rapides)
    • Réduire prescription d’examens complémentaires dans le but d’ajuster les poso (ex : AVK + INR)
  • Exemple du CY et des AVK :
    • En attente de confirmation : des études évaluent intérêt du dosage du CY pour AVK

Situation ou le génotypage est DEJA pratiqué :

  • RECO où on fait le génotype AVANT institution du traitement :
    • Abacavir (recherche allèle HLA B*5701)
    • Carbamazépine (recherche allèle HLA B5701 + 3101)
      • NB : HLAB5701 augmente le risque d’hypersensibilité
    • Azathioprine et 6-mercaptopurine : dans les centres de lutte vs cancer ou transplantation
      • Recherche mutation gène TPMT : impact sur toxicité

Oncogénétique

  • Séquençage à haut débit : permet de dresser une carte d’identité de la tumeur
  • Thérapies ciblées +++
  • Indications de thérapies ciblées en France : x17 ! Exemple :
    • K sein / poumons / estomac / CCR
    • LMC / LAL
    • Tumeurs stromales gastro-intestinales
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Date: 13/06/2018

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