Item 43 - Problèmes posés par les maladies génétiques, à propos : d'une maladie chromosomique : la trisomie 21 ; d'une maladie génique : la mucoviscidose ; d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile
Dernière mise à jour le 08/03/2019 par Alexandre NAVIDI
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Mises à jour

08/03/2019

Mise à jour majeure selon collège de pédiatrie + PNDS mucoviscidose 2017 + recommandation test ADNIcT21 2017 : T21 : -précisions épidémiologiques -modification des formules chromosomiques -refonte de la partie diagnostique (dépistage combiné + séquentiel) -mise à jour de la partie sur les test de dépistage ADNIcT21 -modification des indications de remboursement du caryotype foetal -ajout d'une partie : dimension éthique -refonte complète de la partie examen clinique -refonte de la partie complications -précisions sur l'évolution -précisions sur le pronostic Mucoviscidose : -mise à jour de l'épidémiologie -mise à jour de la physiopathologie -refonte complète de la partie diagnostic avec dépistage anténatal + néonatal -ajout d'un schéma tiré du collège pour la démarche de dépistage de la maladie -refonte complète de la partie examen clinique -mise à jour de la partie examens complémentaires -refonte de la partie sur le dépistage anténatal -refonte de la partie complications, plus détaillée et plus exhaustive -précisions sur la prise en charge (vaccinations, kiné respi, ATB ...) Syndrome de l'X fragile : -refonte de la partie examen clinique -refonte de la partie conseil génétique avec des explications sur la physiopathologie pour information des parents -ajout d'une partie résumant les règles à retenir concernant la transmission de cette pathologie

30/04/2018

Mise à jour : T21 : - Place des tests sur ADN foetal circulant Muco : - Correction selon PNDS HAS 2017 X fragile : - Physiopathologie réécrite plus clairement selon Collège pédiatrie - Précisions sur signes cliniques, transmissions et DPN

10/04/2017

Relecture en cours

14/09/2016

14/09/2016 : - mise à jour symptômes T21 - modification date indication ponction sang foetal pour réalisation caryotype fœtal : 18SA et non 20SA - mutation T21 la plus fréquente : homogène libre et COMPLETE

09/02/2016

Corrections mineures selon College gyneco 3e Ed.

09/02/2016

Mise en page Relecture fiche/ corrections mineures selon college pédiatrie 2014 Ajout imagerie arbre diagnostique dépistage mucoviscidose

Résumé

Objectifs CNCI
  • Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d'une maladie d'une particulière gravité)
  • Expliquer la prescription des tests génétiques : organisation et aspects réglementaires (voir item 8)
  • Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l'arrivée d'un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.
  • Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l'évolution naturelle et les principales complications.
Recommandations
Mots-clés À savoir
  • PVC (11SA) / PLA (15SA) / PSF: 20
  • T21 libre / robertsonienne / mosaïque
  • Dépistage: âge + clarté + marqueurs
  • PLA si risque > 1/50 / atcd / s. écho
  • Dysmorphie: yeux / cou / mains (2)
  • Hypotonie et hyperlaxité (Moro ~)
  • Retard psycho-moteur / intellectuel
  • Malformations: cardio / digestif / A.V
  • C°: inf / hypothyr / ortho / ORL / LA
  • Infections / vaccins / surveillance
  • Education / kiné / psychoM / soutien
  • MDPH-CDAPH / AEEH / ALD 100%
  • Muco.: T° AR / CFTR / mut. ΔF 508
  • Dépistage: TIR +/- CFTR +/- sueur
  • Respiratoire: DDB / infections / TVO
  • Digestif: IPExo. / occlusions / retard
  • Test de la sueur: [Cl-] > 60mM = (+)
  • Colonisation pseudomonas / S: 40ans
  • PluriD avec coordination par CRCM
  • Kiné / ABT / aérosols / vaccins / O2
  • Régime HC / EPG / Vit. / NE / laxatif
  • Surveillance Cs-ECBC-RTx: 1x/3M
  • X fragile: CGG / liée à l’X / FMR-1
  • Pré-mut. 50-200 / complète si > 200
  • Retard mental / dysmorphie / macro.
  • Trouble du comportement (THADA)
  • Orthophonie / ORL / MDPH-CDAPH
  • Consentement éclairé écrit
  • Ig anti-D si PLA-PVC sur Rh-
  • Globale et pluri-disciplinaire
  • Kinésithérapie respiratoire
  • Retard mental = X fragile

Généralités en génétique

Il existe plusieurs types de maladies génétiques :

  • Les anomalies chromosomiques
  • Les pathologies monogéniques
  • Les pathologies multifactorielles (altération de gènes + environnement responsables de la maladie)

Pré-requis

  • Hétérozygote / homozygote
  • Dominant / récessif
  • Pénétrance / Expressivité
  • Autosomique / lié à l'X
  • → Bien caractériser la pathologie pour l'ECN !!
  • Faire un arbre généalogique
    • Sexe : carré = H / rond = F / inconnu = losange
    • Malade = noir / sain = blanc / hétérozygote = à moitié
    • Vivant = trait plein / fœtus = pointillé / mort = barré
    • Aligner les générations / dénombrer si possible
    • Flécher le cas index ou le patient en consultation de conseil
    • Ne pas mettre le conjoint s’il n’entre pas en compte

Faire un caryotype

  • Il se fait sur sang veineux : sur les lymphocytes +++
  • !! Toujours après consentement éclairé et écrit (à savoir)
  • Prélèvement sanguin périphérique = lymphocytes circulants
  • Transformation en lymphoblastes (phytohémagglutinine)
  • puis blocage en métaphase (colchicine) : coloration et photographie
  • puis classement des chromosomes par paires ("1" étant le plus grand)

Quelles informations lors d’une consultation de conseil génétique ?

  • Risque de transmission et d’expression de la maladie
  • Information sur la maladie elle-même et ses conséquences
  • Possibilité et modalités éventuelles d’un diagnostic anténatal
  • Traitements et aides éventuelles si la grossesse est maintenue

Prélever des cellules fœtales

  • !! Dans tous les cas : consentement éclairé et rhésus (+/- Ig anti-D : à savoir)
  • Ponction de villosités choriales (PVC) = choriocentèse = « biopsie de trophoblaste » 
    • À partir de 11 SA (→ 13 SA) / contrôle échographique / voie transcervicale
    • ES : infection / hémorragie / échec / risque de fausse-couche = 1%
  • Ponction de liquide amniotique (PLA) = amniocentèse 
    • À partir de 15 SA (→ 35 SA) / contrôle échographique / voie transabdominale
    • ES : infection / hémorragie / échec / risque de fausse-couche = 0.5%
  • Ponction de sang foetal du cordon
    • À partir de 18 SA (→ 38 SA) / contrôle échographique / v. ombilicale
    • Permet de rechercher aussi une hémoglobinopathie ou anémie (allo-immune)
    • ES : saignement fœtal / bradycardie fœtale / RPM / risque MFIU = 2%

A. TRISOMIE 21 (ou syndrome de Down)

Généralités

Épidémiologie

  • Anomalie chromosomique la plus fréquente en France (1/700 fœtus) / 1ère cause de retard mental sur aneuploïdie
  • FDR = âge maternel : 1/1500 à 20 ans ; 1/1000 à 30 ans ; 1/150 à 38 ans ; 1/50 à 42 ans
  • Remarque : seul FdR établi = âge maternel mais 70% des T21 avant 38 ans !

Physiopathologie

  • T21 libre homogène et complète (95% des cas)
    • Par absence de séparation des chromosomes 21 à la méïose de l’ovocyte
    • Dite « libre » car 3 χ21 séparés / « homogène » car T21 dans toutes les cellules / complète car χ21 est entier
    • → formule chromosomique : 46, XX ou XY, +21
  • T21 liée à une translocation robertsonienne ou réciproque (3%)
    • Translocation entre χ21 et les grands acrocentriques : 13 / 14 (++) / 15
    • Translocation entre χ21 et les petits acrocentriques : 21 (++) / 22
    • formule chromosomique : ex : 46, XX ou XY, +21, der (14,21)
  • T21 en mosaïque (2%)
    • Présence de 3 χ21 dans une partie seulement des cellules (exemple : 60%)
    • Tableau clinique variable (∋ T21 libre ou par translocation : même tableau)
    • → formule chromosomique : ex : 46, XX, +21[60]/100, XX[40]
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Date: 08/03/2019

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